科学致胜，共克癌症 | 杨衿记教授、樊旼教授：拨云见日，肺癌迎来慢病化时代

每年的11月是“全球肺癌关注月”，这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。

值此第23个“全球肺癌关注月”之际，本报特设肺癌关注月专栏，邀请国内肺癌领域知名专家发表真知灼见。第二期主题为“肺癌的慢病化管理”，荣幸邀请到广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授和复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授出席，系统介绍了肺癌治疗现状及主要进步，以ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）为范例剖析了其率先进入慢病化的成功之道，并分享了肺癌要全面实现慢病化面临的挑战及应对策略，传递了“科学致胜，共克癌症”的积极力量。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。杨衿记教授强调，根据国家癌症中心发布的数据，2016年中国新发肺癌病例约为82.8万例^[1]，数字触目惊心，足见疾病负担之沉重。令人振奋的是，近十年来，肺癌治疗取得了长足进步，杨衿记教授将其概括为三大方面：其一，疾病管理模式转变为多学科、个体化综合诊治；其二，局部治疗日益微创化，腔镜/机器人手术和精确放疗明显减小了患者副损伤；其三，系统治疗日益精准化，靶向、免疫等特异性治疗使更多晚期患者获得长期生存甚至慢病化。得益于全方位的发展，各个分期的肺癌患者整体预后较过去均大幅改善，疾病管理进入慢病化时代，并带来了“走向治愈”的希望。

放疗作为肺癌主要的局部治疗手段之一，其技术进步对肺癌生存率的提升贡献巨大。樊旼教授介绍，相较于二维放疗时代，目前三维适形放疗已成为基础技术，调强放疗、容积调强放疗、拉弧放疗以及质子、重离子等新型技术应用也越来越广泛，使放疗越来越个体化，照射剂量更精准地靶向于肿瘤，肿瘤周边的正常组织也得到了更好的保护，以高效低毒优势提高了患者生存率和生活质量。对于不可手术的早期、局部晚期NSCLC以及局限期小细胞肺癌（SCLC），放疗联合系统治疗可作为根治性手段、提高治愈率；对于晚期NSCLC及广泛期SCLC，放疗作为重要的补充治疗，可助力控制局部病灶、缓解症状，并选择性地用于预防脑转移，延长患者生存。关于放疗的地位，樊旼教授给予了精辟的评价：“技术非常重要，但不是唯一；反之亦然，技术不是唯一，但非常重要”。

NSCLC是肺癌最常见的组织学类型、约占85%^[2]。杨衿记教授介绍，中国NSCLC中，晚期患者占比超过了60%。前面提到，靶向和免疫治疗是近十年来的突出进步，对于晚期NSCLC乃至所有肺癌生存率的提升可谓“居功至伟”，而其中，得益于ALK-TKI的显著疗效，ALK阳性NSCLC成为率先实现慢病化的肺癌亚型。并且，随着诊疗技术的不断提升，ALK阳性NSCLC治疗已踏上提升无进展生存期（PFS）的新征程，在“走向治愈”道路上先行迈出关键一步。尽管ALK靶向治疗起步略晚于EGFR，但随着ALK-TKI的高水平迭代升级，ALK阳性晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）已长达7年以上（86~89.6个月）^[3-6]，大幅超越了EGFR突变晚期NSCLC（约39个月）^[7]，高居晚期NSCLC靶向治疗首位。ALK-TKI每一次迭代都带来了显著的疗效。第一代ALK-TKI较化疗将疾病进展或死亡风险降低了55%^[8]，第三代较第一代ALK-TKI进一步降低73%^[12]，且目前全球唯一的第三代ALK-TKI洛拉替尼中位随访超3年时中位PFS仍未达到^[12]，获益幅度有望进一步增加。由此可见，迭代更新的ALK-TKI助力患者生存获益实现不断提升，ALK阳性NSCLC患者更有信心能够迎来“走向治愈”的希望。

追根溯源，杨衿记教授认为，ALK-TKI迭代进程中对脑转移防治效果的跃升，是实现卓越长生存水平最关键的原因之一。脑转移可喻为肺癌治疗的“阿喀琉斯之踵”。樊旼教授强调，肺癌脑转移发生率较高，治疗极为棘手、严重制约生存，ALK阳性NSCLC中亦是如此。

从几组数据的梯度可以直观看到ALK-TKI的迭代带来的脑转移预防、深度缓解、长期控制效果的“火箭式”飞升。对于基线无脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗，与第一代ALK-TKI相比，第二代ALK-TKI降低3年内脑转移发生风险68%~86%^[9~11]，而第三代ALK-TKI洛拉替尼可降低98%的风险^[12]、接近100%，意味着接受洛拉替尼治疗的绝大多数患者3年内不会发生脑转移。对此，樊旼教授认为，“98%”这一水平方可称得上是真正意义上的脑转移预防，这样的数据好到无可辩驳，业界一致公认。而对于基线伴有脑转移的患者一线治疗，第一、二、三代ALK-TKI的颅内完全缓解（IC-CR）率分别为10.5%^[8]、27.3%~33.3%^[9~11]、72.2%^[12]，洛拉替尼较第二代ALK-TKI不止翻倍。樊旼教授感叹道，72.2%的IC-CR率是空前的高水平、也是以往不敢想象的。意向性治疗（ITT）人群中，第一代ALK-TKI治疗的12个月神经系统（CNS）进展累积发生率为≥19%，第二代ALK-TKI为约9%，第三代ALK-TKI深度降低至2.8%，即洛拉替尼组近乎于零^[8，10~12]；第一代ALK-TKI治疗的3年CNS进展累积发生率为60%，第二代ALK-TKI为30%，第三代ALK-TKI深度降低至10%，即洛拉替尼组约九成患者3年内不会发生CNS进展^[11~13]。

现象源于本质，洛拉替尼杰出的颅内及整体疗效得益于其独特的结构和作用机制：是目前唯一拥有小分子大环酰胺结构的ALK-TKI^[14]，较第一、二代ALK-TKI抗肿瘤活性更强^[15]、抗ALK突变谱更广^[16,17]、CNS穿透性更高^[18]，有效穿透血脑屏障的同时也减少了颅内毒性^[18]。

ALK-TKI敏感性热图¹⁷

尽管仍有患者经洛拉替尼一线治疗后会出现耐药，但其多维度的显著优势依然能够使包括耐药患者在内的人群生存获益最大化。杨衿记教授谈到，根据耐药发生时间、疾病进展程度及耐药机制（ALK依赖性或非依赖性耐药）选择相应的后续治疗方案，如继续洛拉替尼治疗、序贯其他ALK-TKI、化疗±抗血管生成治疗、化疗±免疫治疗、针对旁路突变的靶向治疗、适当联合局部治疗、参加临床试验等，依然有望获得长期生存。CROWN研究中洛拉替尼一线治疗进展后序贯治疗，中位PFS2尚未达到，且3年PFS2率高达74%^[19]，长期无进展生存可期。此外，杨衿记教授建议耐药后患者尽量再次活检，首选组织学活检，液体活检可作为补充或替代手段，通过活检寻找耐药机制、指导后续个体化精准治疗。

杨衿记教授表示，总的来讲，ALK阳性NSCLC树立了晚期肺癌慢病化的范例，尤其是洛拉替尼对脑转移防治这一“壁垒”的攻克，非常值得其他靶向治疗以及免疫治疗借鉴，使更多晚期肺癌患者迎来慢病化。

尽管肺癌已进入慢病化管理时代，但5年生存率仍有很大的提升需求和空间。樊旼教授首先强调，当前首要任务是广泛提高肺癌诊治的规范化、标准化和同质化水平，尤其是基层医疗机构。因为如果严格按照指南推荐的诊疗路径实践，真实世界预后水平应该还能有非常可观的改善。其二，充分的患者教育不可或缺，包括患者容易忽视的治疗不良反应管理、对患者及家属的心理疏导等。其三，患者自身及家庭的重新平衡也至关重要，包括积极的态度、合理的起居饮食、回归家庭及社会角色等。其四，前移疾病管理关口，包括主动预防、重视筛查、早诊早治等。这些需要社会各界的共同努力，“日拱一卒，功不唐捐”，每个人都应承担起并履行好自己的角色任务。

作为我国肺癌领域的中流砥柱，杨衿记教授和樊旼教授身体力行、率先垂范，在繁忙的医教研任务之余分秒必争，开展了一些极具医学和社会价值的有益工作。杨衿记教授介绍，今年3月，他牵头组织的广东省健康科普促进会肺癌分会正式成立，目前已经开展了诸多初见成效的活动，比如分会打造的科普品牌“肺事讲”（Lung Talk），以邀请患者“现身说法”结合医患互动的新颖形式传播专业信息、传递正能量，此外还包括各种基层科普、患者活动等，深受大众好评和关注。

专业支持方面，针对脑转移这一肺癌长生存的“拦路虎”，樊旼教授特别开设了肺癌脑转移MDT门诊，凝聚多学科的专业力量，为患者提供最佳的个体化、精准化综合治疗方案。杨衿记教授牵头开设了“精准肺癌心身医学多学科门诊”，已于今年2月正式开诊，不仅融合了常规的肺癌诊治MDT，还吸纳了心理科、营养科、药学、人文医学等领域的专家，旨在为患者提供全方位的帮助，真正实现“身心同治”。

希望所有肺癌患者珍惜生命、积极抗癌，活出你的精彩来！同时也希望相关各界人士尽己所能，共同为中国的抗癌事业、为肺癌的慢病化和治愈之路添砖加瓦！