巧用眼药水，治疗遗传水疱病

Hailey-Hailey病（Hailey-Hailey disease, HHD）又称家族性良性天疱疮或慢性良性天疱疮，是一种罕见的常染色体显性遗传病，会影响表皮角质形成细胞间黏附。该病最初由Hailey兄弟于1939年提出，这种表皮内水疱病的特征为间擦部位出现疼痛性水疱、糜烂、浸渍和频繁继发感染。HHD是一种反复发作而治疗选择却十分有限的慢性疾病。

近日由Brent Geoffrey发表在Clin Exp Dermatol上的一例病例报道，为HHD提供了一种新的治疗方法。

病例介绍

患者男，63岁，因腹股沟和腋窝顽固性皮疹伴疼痛40年前来就诊。既往有高血压和高胆固醇血症，服用氨氯地平和阿托伐他汀治疗。无其他家族病史。

专科检查可见双侧腹股沟和股内侧近端有侵蚀样红色斑块（见图1a-b），腋窝有轻微病变。组织学表现为表皮增生，表皮内和基底层上方可见分离的角质形成细胞层，角质形成细胞棘层松解，呈「倒塌的砖墙」样外观(图2)，符合Hailey-Hailey病改变。

由于疼痛，患者无法耐受光动力治疗（PDT）。二氧化碳激光的治疗有效率达90%，但也会引起明显疼痛，且效果持续时间短。患者尝试局部使用夫西地酸软膏和0.1%戊酸倍他米松乳膏治疗，结果虽然改善了腋窝皮损，但腹股沟或大腿内侧无明显改善。考虑到服用阿维A期间需要长期监测，患者拒绝了这一治疗方式。采用较为温和的电灼法也未见成效。

最后，患者局部外用0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗，每次2滴，每日2次，连续使用6个月，皮损几乎完全清除（图1c-d）。在持续5个月的随访中，患者仍偶尔使用噻吗洛尔滴眼液，未发现副作用。

图1. 双侧腹股沟和股内侧治疗前的侵蚀样红色斑块（图1a,b）；治疗后几乎完全消退（图1c,d）（图源：Brent Geoffrey等2023）

图2.右股部4-mm环钻活检病理检查示表皮增生，表皮内和基底层上方可见分离的角质形成细胞层，角质形成细胞棘层松解，呈倒塌的砖墙样外观。角化异常不是一个突出的特征。真皮浅层可见轻度血管周围淋巴细胞浸润，伴少量嗜酸性粒细胞（HE染色，20×），符合Hailey-Hailey病（图源：Brent Geoffrey等2023）

病例学习

HHD是一种常染色体显性遗传的水疱性疾病，其特征是疼痛的松驰性水疱和间擦区糜烂。它是由ATP2C1基因突变引起的，该基因编码由ATP供能的钙泵蛋白hSPCA1，可将Ca2+和Mn2+从细胞质转运到高尔基腔。Ca2+是桥粒蛋白加工和功能桥粒组装的重要介质。ATP2C1基因的突变导致细胞内Ca2+浓度异常和信号传导受阻，从而出现角质细胞黏附异常和棘层松解。

目前，尚无针对HHD的特异性治疗，治疗原则为控制加重因素、继发感染和皮肤炎症。根据现有的观察性研究和病例报告，治疗方案包括局部和口服糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗生素、维A酸类、甲氨蝶呤、纳曲酮、皮损内注射A型肉毒毒素（可减少出汗和浸渍）。对于顽固性的HHD患者，还可采用PDT、电灼烧、激光消融等外科破坏性治疗，但缺点较多，如愈合时间长、疼痛、瘢痕形成和长期收益未知等。

本病例中使用的噻吗洛尔，是第一代非选择性β受体阻滞剂，之前已被局部用于治疗各种皮肤疾病，包括婴儿血管瘤、化脓性肉芽肿、慢性溃疡以及卡波西肉瘤。

HHD的发病机制尚不明确。噻吗洛尔可能有助于恢复HHD患者的Ca2+稳态。在正常组织中，当β2受体在健康的角质形成细胞中被激活时，腺苷酸环化酶被激活，导致环磷酸腺苷(cAMP)升高。这导致Ca2+离子的内流，细胞内Ca2+浓度升高，从而影响细胞间黏附。研究显示，HHD疾病中角质形成细胞内静息细胞质Ca2+浓度异常高。使用β受体阻滞剂，这些β 2受体和cAMP被阻断，导致细胞内Ca2+水平下降。噻吗洛尔可能通过降低异常升高的胞浆内Ca2+浓度，改善Ca2+稳态，从而促进桥粒形成和角质形成细胞分化。

噻吗洛尔也可能影响表皮层的Ca2+浓度梯度。在正常皮肤中，基底层的Ca2+浓度较低，从内向外升高，角质层较高，这对表皮的正常形成和屏障功能至关重要。然而，在HHD中，表皮层的Ca2+梯度出现异常，噻吗洛尔可能起到恢复作用。

此外，除了Ca2+的稳态，β受体阻滞剂还可增加促有丝分裂细胞外信号相关激酶（ERK）的激活。ERK升高的最终结果是伤口上皮化的改善，这一点在5例慢性顽固性伤口患者的应用中也得到了证实，这些患者局部外用0.5%的噻吗洛尔滴眼液，伤口得到了明显改善。

本病例报告是第一例局部使用0.5%噻吗洛尔滴眼液成功治疗Hailey-Hailey病的病例，对未来难治性HHD的治疗提供了新的治疗思路。

参考文献

[1]Brent Geoffrey,Al-Wahab Yasir,NatkunarajahJanakan,Topical timolol 0.5% as a novel therapeutic approach for refractory Hailey-Hailey disease.[J] .Clin Exp Dermatol, 2023, undefined: undefined.

[2] Braun Liza R,Lamel Sonia A,Richmond Nicholas A et al. Topical timolol for recalcitrant wounds.[J] .JAMA Dermatol, 2013, 149: 1400-2.