【综述荟萃】医无止境:亨廷顿病当前与未来的治疗选择
点击蓝字
关注我们
亨廷顿病(HD)是一种常染色体单基因显性遗传的神经退行性疾病,由负责编码亨廷顿蛋白的亨廷顿基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致,患者临床表现为舞蹈样不受控制的运动、认知障碍、精神障碍的一种或多种。目前医学上仍无治愈之法,以对症性护理和治疗为主。值得期待的是,很多新疗法已投入研究,靶向疾病根源降低HTT突变水平。本篇综述编译,将为您展开当前及新兴潜在HD药物清单,温“故”知“新”,医无止境。
看当前,HD对症治疗不可或缺
当前针对HD的药物主要是为了降低舞蹈症状。亨廷顿舞蹈症的早期表现是基底神经节的间接通路中型棘状神经元的变性引起,导致患者在运动控制和执行任务方面的能力越来越差。尽管舞蹈症被认为是HD发病的标志,但事实上,情感和认知障碍早在舞蹈症之前的十来年就能被识别到。丁苯那嗪是第一个获批治疗HD舞蹈症的药物,随后氘代丁苯那嗪投入临床,尽管两者疗效机制基本相同,但经氘代后的药物半衰期更长,从而减少给药次数、降低副作用。近几年,HD患者抑郁的发生率、自杀率有所增加,医学上仍需深入研究各种原因,包括是否与这两种药物的应用相关,或是HD疾病本身的潜在症状之一。
表1. 当前用于治疗HD患者的药物
多巴胺拮抗剂是缓解舞蹈症的二线药物,主要用于治疗精神病,但由于与D2受体相互作用,它们也有助于缓解舞蹈病症状。鉴于对谷氨酸兴奋毒性致HD舞蹈病的一些认知,金刚烷胺和利鲁唑等药物已作为抗谷氨酸药物进行试验,以减少舞蹈病症状。大约40%的HD患者并发有抑郁症,在确诊HD后,每10个人中就有1个产生自杀倾向。对有抑郁症的HD患者处方的抗抑郁药是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类,这些药物也有不良作用,如性功能障碍、体重增加,甚至自杀倾向,所以具体那种抗抑郁药更适合HD患者仍有待深入研究。有行为症状的HD患者也可能出现强迫症、攻击性和双相情感障碍等症状,为了稳定这类情绪障碍,可以给患者开一系列抗惊厥药,如丙戊酸钠、拉美辛和卡马西平。除以上对症治疗外,HD疾病管理需要多学科的全程参与,促进适宜生活方式的建立,尽可能改善生活质量。
看未来,HD多疗法齐上阵
过去十年间,医学新技术的发展使得HD药物开发得以瞄准致病基因这一根源。创新药,尤其是首创新药在研发过程中遭遇挫折难以避免,从挫折中寻找新的机会,始终是一种必备素质,是悲壮和义无反顾共同谱写的医无止境。
靶向RNA的新疗法
表2. 治疗HD靶向RNA的新疗法
反义寡核苷酸药物(ASO)首当其冲,已有多款药物进入临床试验阶段。ASO是8-10nt的单链寡核苷酸活核苷酸类似物,可通过多种机制调节基因表达。以罗氏研发的HD反义寡核苷酸药物Tominersen为例说明,其与亨廷顿mRNA结合后通过RNA降解系统降解这个mRNA、因此有望降低有毒蛋白的表达,改变疾病进程。然而在2021年3月罗氏突然宣布终止Tominersen治疗显性亨廷顿氏病(HD)的III期GENERATION HD1临床的给药工作,只进行患者随访并收集后续数据。2022年初又有新消息传出,罗氏正在设计新的2期临床试验,旨在在疾病负担较轻的年轻成年患者群体中探索不同剂量Tominersen的疗效。
RNA干扰(RNAi)是寡核苷酸领域的又一分支,基于诺贝尔奖技术发现,小分子双链RNA可以特异性地降解或抑制同源mRNA表达,从而抑制或关闭特定基因表达。人们只要知道了某种疾病的致病基因,就可以设计出针对该基因mRNA的小分子干扰RNA(siRNA),抑制或封闭该致病基因的表达,从而达到治疗疾病的目的,是目前最流行的沉默大规模RNA的方法。RNAi治疗通过病毒载体经颅内注射给药。AMT-130是进入HD临床阶段的唯一的RNAi疗法,包含编码miRNA的基因,由AAV5载体递送,激活RISC,停止mHTT(和wtHTT)蛋白合成。
靶向RNA的小分子药物多为口服药物,通过改变pre-mRNA,可并入或排除所靶向的外显子,实现对蛋白质的剪切性调整,但因为药物在人体的广泛分布又缺乏特异性,往往不良反应风险大。目前针对HD的这类药物研发要么处于临床前阶段,要么刚进入一期临床研究。来自PTC医疗公司PTC518,是一种可以口服的亨廷顿蛋白降低药,PTC在健康的志愿者身上测试了他们的药物,结果显示这种药物具有预想的基因效果,即干预了亨廷顿蛋白的结构实现RNA剪接。针对PTC518的PIVOT-HD的二期临床试验,目的是证明PTC518能够降低HD患者体内的亨廷顿蛋白水平,即将在美国、英国、法国、德国和澳大利亚进行。
靶向DNA的新疗法
表3. 治疗HD靶向DNA疗法与干细胞移植
新型蛋白质药物递送工具“锌指蛋白(ZFP)”,是一类具有手指状结构域的转录因子,对基因调控起重要的作用。由于其自身的结构特点,可以选择性的结合特异的靶结构,使锌指蛋白在基因的表达调控、细胞分化、胚胎发育等生命过程中发挥重要作用。相关研究已证明ZFP 结构域在促进蛋白质和潜在的更多样化类型的大分子到细胞中的有效和简便递送方面的潜力。目前在HD治疗上,有两款药物处于临床前研究阶段。
转录激活样效应因子核酸酶(TALEN) 可以结合植物宿主基因组并激活转录,与锌指核酸酶技术相似,TALEN也由两部分组成,一部分是TALE蛋白所在的DNA的特异性识别和结合区域;另一部分是与ZFN相同的Fok I核酸酶。TALEN技术的出现,在一定程度上解决了ZFN技术存在的脱靶问题,具有设计简单,特异性和活性更高的优点,成功地应用在小鼠、大鼠、果蝇和拟南芥等模式生物上,成为基因功能研究和基因治疗研究中有力的工具。
CRISPR/Cas9技术是另一种基因编辑技术,包括gRNA引导的Cas9靶向DNA切割和DNA修复两个基本过程;为人类基因编辑提供了新的可能性,不仅可用于表达调控和基因功能的研究、细胞动物模型的构建、癌基因和药物靶点的筛选,在基因治疗中更是具有巨大的发展前景,为多种疾病提供了新的治疗方法。但CRISPR/Cas9仍待解决脱靶效应、自身免疫带来的安全问题,PAM序列的限制等。HD作为单基因遗传病,成为CRISPR/Cas9在疾病治疗应用方面的较佳病种,所研药物虽然有多款,但仍处于临床前阶段。
干细胞移植
干细胞治疗的优势在于,有机会补充上因HD疾病进展所丢失的神经元,改善神经元的再生和存活能力。此外,理论上干细胞融入患者的大脑微环境后,会有更多的长期益处,但相关免疫反应、排斥反应仍令人担忧。Cellavita HD是目前最成熟的HD干细胞疗法,这是一种间充质干细胞疗法,通过静脉注射给药。2017年这款药物启动了针对HD的非随机、开放标签一期临床研究,纳入6例患者,将接受5年以上的治疗后随访,预计2023年研究结束时可给出相关安全与疗效的初步数据。Cellavita HD的临床二期研究也已于2018年启动,纳入35例HD患者,以探索药物适宜剂量。胎儿干细胞移植在HD患者的研究可追溯到20年前,大部分研究证实了该疗法的安全性,但疗效的个体化差异较大。此外对自体干细胞、间充质干细胞、诱导多能干细胞衍生神经元等的疗法应用,都在进行着探索。
抗体技术
近几年,抗体技术在广泛的疾病领域都有显著进步,多款药物、多适应症的获批使这一领域呈现欣欣向荣之态。在治疗HD的抗体药物研发上,走在最前列的是已进入临床三期研究的ANX005。该药旨在完全阻断C1q和整个经典补体途径,目的是保留功能性突触以减缓或停止神经退行性变。在第二期多中心开放标签临床试验评估了ANX005静脉内给药,为期6个月的给药期,用于早期明显HD或有风险的患者,然后是三个月的随访期。该研究的主要结果指标是ANX005的安全性和耐受性。
其次是处于临床二期研究的IgG4型单克隆抗体VX15/2503,可有效阻断脑信号蛋白SEMA4D的生物活性。SEMA4D可同时触发中枢神经系统中先天性炎症细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)的活化,在HD和多发性硬化等多种神经炎/神经变性疾病的病生理过程中有重要细胞调节功能,是治疗这类疾病的特异性分子靶标之一。临床前模型证明,抑制SEMA4D可有效缓解脑部神经炎症情况,从而减少神经元凋亡。在HD模型小鼠中,VX15显著抑制大脑皮质和胼胝体萎缩。
其它小分子药物
比如正处于临床3期试验阶段的pridopidine,这是一种多巴胺稳定剂,与多巴胺2型受体结合,因此影响运动性HD病理生理学中涉及的纹状体多巴胺通路,并是神经保护特性的Sigma-1受体靶向激动剂;曾于2021年11月获得了FDA的快速通道资格,在2期临床试验中展现出了对HD患者功能性能力的维持作用。拉喹莫德(laquinimod)则是款免疫抑制剂,早几年,该药治疗多发性硬化的临床三期研究宣告失败。在治疗HD的临床二期研究中,纳入352例HD患者,接受0.5/1/1.5 mg/天拉喹莫德或安慰剂,尚未见研究结果出来。
靶向HD神经炎症信号
神经炎症是小胶质细胞和星形胶质细胞在中枢神经系统中激活的免疫反应,与HD等神经退行性疾病的进展相关,通过靶向神经炎症信号通路分子有望干预疾病进展。第二代四环素类药物米诺环素即有抗神经炎和抗凋亡的作用,在HD小鼠动物模型中,经5 mg/kg/天的米诺环素治疗后可见动作行为改善。目前最新研究包含87例HD患者,接受米诺环素治疗,观察期18个月,但研究未能达到满意的终点,后续可能需将用药剂量增加至200 mg/kg/天另行评估。大麻二酚(Cannabidiol)也是种抗神经炎性物质,目前围绕其开展的临床研究并未获得正面数据。
表4. 治疗HD的抗体与其它小分子药物
总结
HD治疗新法不断涌现,这是新时代科学涌现的结果,也是在医学探索之路上不尽追求的结果。国际上关于HD治疗的临床指南仍将有更新,以提高多学科参与下HD护理水准。现有疗法以HD多样化症状的对症治疗为主,药物、非药物手段悉数可用。过去20年来,HD疾病管理虽然有更细化,但缺少突破性的进展,尽管HD病理机制已相对清晰,但医学上仍无法治愈。HD患者的个体化管理,不仅在于症状差异性,还在于多种药物应用时的不良作用、并发症、药物间反应等,这些错综复杂即使在科学研究层面仍难以全面梳理,落实到临床实践往往又打折扣。因此,直接针对HD根源,即HTT基因的疗法被广为期待,从基础研究层面,新疗法可谓日新月异、层出不穷,但真正进入临床研究,或到达临床应用的路异常坎坷。医无止境,人类发展史、医学史告诉我们,朝向HD治疗的新纪元终会在其中诞生。
长按识别二维码
获取亨廷顿病资讯
往期 · 推荐
点击下方名片进入公众号主页
参考文献:
1.Ferguson MW, et al. Current and Possible Future Therapeutic Options for Huntington’s Disease. J Cent Nerv Syst Dis. 2022 May 21.
编 辑|梧桐
责任编辑|Y L
排版编辑|ZYL
版
权
声
明
版权属罕见病新进展所有,欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自:罕见病新进展”。
点击阅读原文:获取更多罕见病诊疗知识