【IMPE2023】骨骼发育异常研究进展

报道一：3期试验扩展研究结果：vosortide对软骨发育不全儿童持续稳定的促生长作用长达3.5年

Vosoritide是正在开发中用于治疗软骨发育不全的软骨内骨生长刺激剂。软骨发育不全最常见表现为不成比例的矮小身材。一项为期52周、3期的关键研究表明：在5-18岁的软骨发育不全儿童中，vosortide显著提高了年化生长速度（AGV）。本文报道该项3期试验扩展研究长期数据的分析结果。

在完成3期研究后，119名儿童纳入扩展开放标签研究，他们都接受了15μg/kg/d的vosortide。58名患者继续使用vosortide，61名患者从安慰剂转为vosortide。在随机接受vosortide治疗的儿童中，累积AGV平均值从基线时4.26cm/年提高到第104周的5.66cm/年，在第156周保持在5.57cm/年。在第182周时，AGV维持在5.45cm/年。上/下半身比例有所改善，治疗3.5年后，从第52周的基线值-0.03变为0.13。在52周后从安慰剂转为vosortide的儿童中，累积AGV从基线时的3.77cm/年提高到第104周时的5.45cm/年，在第130周时保持在5.43cm/年。大多数不良事件都是轻微的，没有因不良事件而中断给药。一例膝外翻严重不良事件与vosoritide有关。无身体比例、骨密度、骨龄或脊柱角度恶化。

因此，在5至18岁的软骨发育不全儿童中，vosoritide对生长的影响持续维持至3.5年，长期安全性良好。

报道二：骨小梁评分和骨矿物质表观密度与儿童和青少年成骨不全症骨脆性严重程度相关性的横断面研究

成骨不全症（OI）是一种以骨脆性改变为特征的遗传性骨骼疾病。骨密度（BMD）通过双能X射线吸收仪（DXA）测量，用于评估骨脆性。通常引入经身高与年龄Z评分（HAZ）调整的BMD（BMDHAZ），以减少矮小的混杂因素，但BMDHAZ在儿童和青少年OI的严重性评估仍有挑战性。骨小梁评分（TBS）和骨矿物质表观密度（BMAD）与骨折风险相关。已有报道特定年龄和性别可以计算儿童的Z分数。

为了评估临床适用性，研究者分析了TBS、BMAD和BMDHAZ的Z评分、骨脆性和遗传变异之间的相关性。入选接受DXA的OI患者49名（5至20岁），回顾了他们的临床特征和DXA数据。年骨折率（FR）评价骨脆性。采用相关变量对FR进行多元回归分析：BMDHAZ、BMAD和TBS的年龄、性别和Z评分。BMAD Z评分受到显著负面影响，而TBS Z评分倾向于显示负效应。分别有41名和1名检测到COL1A1/2和IFITM5致病性变异。COL1A1/2无义和移码突变患者（n=17）导致单倍剂量不足和轻度表型，而甘氨酸替代变体（n=9）导致严重OI。单倍剂量不足组的FR显著低于甘氨酸替代组。对于单倍剂量不足变体的个体，发现其TBS Z评分与FR呈负相关。在甘氨酸替代组中，FR与BMAD的Z评分呈负相关。这些发现表明TBS和BMAD可用于评估具有特定遗传变异的OI儿童和青少年。

报道三：Orbit：评估Setrusumab在成骨不全症患者中疗效和安全性的一项随机2/3期研究

Setrusumab是一种用于治疗成骨不全症（OI）的人源性抗骨硬化蛋白单克隆抗体。在成人OI的2b期研究中，setrusumab在I、III和IV型OI中显示出骨形成、密度和强度的显著增加。Orbit研究是一项无缝衔接的2/3期临床试验，评估setrusumab在患有OI的儿童和年轻成人中的疗效和安全性。2期试验进行setrusumab剂量评估，3期研究骨折率变化。

研究入选年龄在5岁-26岁之间，经纳入和排除标准筛选I、III或IV型OI患者。接着约24名患者1:1随机被分为低剂量或高剂量的setruumab 每月一次静脉输注（IV）。3期试验中，约195名患者将以2:1的比例随机分配给setrusumab组（2期确定剂量）或安慰剂IV，每月一次。所有3期患者将在初步分析后或第24个月（以先到者为准）转入开放标签setrusumab。研究期间，患者不接受双膦酸盐治疗。在3期试验双盲治疗期间出现严重骨折的患者可能提前应用setrusumab。目前全球多个研究点正在进行招募。

报道四：唑来膦酸盐与帕米膦酸盐对成骨不全儿童IGF1R和RANKL的表达以及IGF-1和IGFBP-3血清水平的影响

成骨不全症（OI）是一种以I型胶原改变为特征的遗传性疾病。使用双膦酸盐类药物可改善骨质，减少骨折事件，提高生活质量。在巴西，目前的治疗使用第二代膦酸盐盐——帕米膦酸盐。第三代膦酸盐盐——唑来膦酸具有相似的安全性和效果，可减少住院时间。RANK配体（RANKL）是破骨细胞分化的主要参与者，IGF-1也通过与其特异性1型受体（IGF1R）的相互作用参与。没有研究比较双膦酸盐治疗对IGF、RANK配体和生长决定因素的影响。该研究旨在评估使用双膦酸盐的OI患者中IGF1R和RANKL的mRNA表达，以及IGF-1和IGFBP-3的血清浓度和骨标志物，并比较帕米膦酸盐和唑来膦酸盐患者组中的这些参数。

21名OI的患者随机分为两组：A组使用帕米膦酸盐，B组转为唑来膦酸盐，评估帕米膦酸钠和唑来膦酸在一个和两个用药周期中的影响。在评估不同药物周期的影响时，治疗组之间变量均值变化没有显著差异。在两个用药周期的评估中，IGF1R分析中变量均值变化存在显著差异，唑来膦酸治疗组的表达增加。而RANKL表达、血清IGF-1或及IGFBP-3浓度在帕米膦酸和唑来膦酸受试者中均正常且相似。数据表明：在先前帕米膦酸钠治疗的儿童中，唑来膦酸治疗两个周期后，IGF1R表达增加。需要进一步的研究评估这一发现的影响。

报道五：Vosoritide在软骨发育不全婴幼儿中的随机对照试验

Vosoritide可增加5至18岁软骨发育不全儿童的年化生长速度（AGV）。一项全球2期试验评估vosoritide对3个月至5岁软骨发育不全儿童的安全性和有效性。该研究每日皮下15或30 mg/kg vosoritide或安慰剂给药。主要评估vosoritide对软骨发育不全儿童的安全性和耐受性。

共75名患者纳入三个队列，其中11名哨兵受试者接受vosortide以确定药代动力学（PK）和安全性。另外32人随机分为两组，一组接受vosortide，另一组接受安慰剂。73名患者完成了为期52周的试验。所有患者报告至少一次不良事件。vosortide组发生4例严重不良事件，安慰剂组发生8例，均与治疗无关。两名受试者停药，一名因呼吸系统疾病，呼吸骤停停用vosortide，另一名服用安慰剂，撤回同意。与安慰剂相比，vosortide增加身高Z评分0.30，AGV增加0.92 cm/年，上/下半身比率无恶化。身高Z评分和AGV增加在所有年龄组中均一致。

因此，对软骨发育不全幼儿每日皮下注射vosortide安全，可增加身高Z评分和AGV。