【福建协和神经罕见病病例专栏】第28期：遗传性痉挛性截瘫病例分享

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本期「罕见病例」，是由福建医科大学附属协和医院邹漳钰教授团队分享的一例遗传性痉挛性截瘫。

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显 性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP 神经系统受累较为集中， 以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、 癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还 有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。

患者，男，34岁，以“进行性双下肢无力、僵硬6月余”为主诉入院。

入院前6月余起无明显诱因出现双下肢无力、僵硬，以左下肢明显，症状缓慢进展，出现左下肢抬高困难，步态异常，无肢体麻木，无言语含糊，无饮水呛咳、吞咽困难，无二便障碍，无头晕、头痛等不适，多次就诊于当地医院，查头颅+颈椎+腰椎MRI示右侧基底节区小缺血灶；颈椎及腰椎轻度退行性变；C3/4、C4/5、C5/6椎间盘轻度突出；L3/4、L5/S1椎间盘轻度膨出。胸椎MRI未见异常。考虑“腰椎间盘突出伴神经根病”，予“甲钴胺、维生素B1”营养神经治疗，未见好转。发病以来，精神、睡眠、饮食尚可，二便正常，体重无明显改变。

既往史：无特殊

个人史、婚育史、家族史：母亲已故，死因未明，父亲体健，家族中无类似病史。

入院查体：神志清楚,言语清晰,对答切题,查体合作。心肺腹检查无异常。专科查体：双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，双眼球各向运动无受限，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射对称正常。四肢肌肉无萎缩，双上肢肌力5级，双下肢肌力5-级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高。双上肢腱反射对称正常，双下肢腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性。截瘫步态，双侧指鼻试验正常，直线行走不稳，闭目难立征阴性。颈软，双侧克氏征、布氏征阴性。

定位诊断：

患者临床表现为进行性双下肢无力、僵硬，双下肢肌力5-级，双下肢肌张力增高，双下肢腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性，深浅感觉正常对称，定位考虑双侧锥体束。

定性诊断：

患者中年男性，慢性起病，病情逐渐进展，临床表现为进行性双下肢无力伴僵硬，定性诊断需考虑以下可能：

1、遗传性：如遗传性痉挛性截瘫，可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传和线粒体母系遗传，表现为隐匿起病、缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫，伴僵硬感，可以合并自主神经功能障碍，还可伴有脊髓外损害表现，如精神发育迟滞、锥体外系症状、共济失调、视神经萎缩、视网膜色素变性等，可有阳性家族史，该患者虽无家族史，但必要时可进一步行全外显子测序协助诊断。

2、感染性：如HTLV-1病毒引起的热带痉挛性截瘫，或带状疱疹病毒、梅毒螺旋体相关的脊髓炎等，均可表现为痉挛性双下肢瘫痪，但也多伴有自主神经功能受累，部分患者可有腰部束带感以及感觉系统受累症状，可行脑脊液检查及血液病毒学检测进一步明确。

3、神经变性病：如肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化，可表现为缓慢进展的肢体无力、萎缩、僵硬，出现上运动神经元受损体征，一般无感觉系统及自主神经功能受累，该病早期肢体无力通常不对称，当病情进展至两侧肢体均明显受累时，可出现相对对称的体征，并且可出现肌束颤动、舌肌萎缩、大小鱼际肌和下肢远端肌肉萎缩等下运动神经元损害体征，该患者无明显肌肉萎缩，可行肌电图检查协助诊断。

4、肿瘤性：如脊髓占位、压迫等，可出现缓慢进展的双下肢无力以及上运动神经元受损体征，该患者外院头、颈、胸、腰MRI均未见占位性病变，可排除。

实验室检验项目：

生化全套示：肌酸激酶300IU/L。

血尿粪常规、凝血四项+D二聚体、肿瘤标志物、输血前普查、贫血测定（血清叶酸+维生素B12+铁蛋白）、甲状腺功能三项、ANA+ANA抗体谱、血清免疫固定电泳、尿液免疫固定电泳均未见明显异常。

腰穿送检脑脊液：脑脊液压力、常规、生化、病原学检查、脑脊液IgG指数、血清+脑脊液寡克隆区带检测均正常。

外周血HTLV-1核酸检测：阴性。

检查项目：

心电图示：大致正常心电图。

肌电图：运动传导速度、感觉传导速度、F波检测、皮肤交感反应均正常；针极肌电图提示广泛神经源性损害（见下图）。

全外显子测序：AP5Z1基因存在复合杂合突变c.1454+6(IVS11)C>T，c.853 C>T (p.R285C),家系验证父亲携带AP5Z1基因变异c.1454+6(IVS11)C>T，提示常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫48型。

遗传性痉挛性截瘫（SPG48型）。

明确诊断后，予巴氯芬缓解痉挛症状等治疗，患者出院时肌张力稍减低，行走较前改善，嘱其门诊随访。

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。

一、临床分型及临床表现：

HSP临床分型分为单纯型和复杂型两大类，单纯型主要表现为隐匿起病、缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫。起病初期常表现为双下肢僵硬、无力,行走易跌倒,上下楼梯尤其困难,逐渐发展成双下肢痉挛性截瘫,不能行走,需要借助拐杖、轮椅。随病情进展可发展到双上肢。体检时可发现四肢尤其是双下肢肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性,表现为轻度的肌力下降,行走呈剪刀步态,多数患者有弓形足或空凹足，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。2、复杂型：除了痉挛性截瘫的主要表现外,还有各种脊髓外损害的表现,如眼震、智力障碍、锥体外系症状、共济失调、癫痛、白内障、视神经萎缩、视网膜变性、鱼鳞病及周围神经病等,构成各种综合征，如Sjogren-Larsson综合征、Troyer综合征、Kjellin综合征等。目前已发现HSP的致病基因超过80种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。

根据发病年龄，HSP分为早发型（10岁前）和晚发型（20～40岁）。早发型病情进展缓慢，少数患者老年时丧失行走能力。晚发型病情进展迅速，60岁左右步行能力丧失。根据临床表现，分为单纯型与复杂型，其中，复杂型多见，常为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR），且发病年龄较早；单纯型多为常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD），发病年龄较晚。单纯型以下肢缓慢进行性肌无力和迟缓性痉挛性截瘫为主要临床表现，合并脊髓损害者，可伴膀胱括约肌功能障碍和下肢感觉障碍。部分HSP家族有遗传早现现象。

根据遗传方式，HSP分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传，其中AD最常见，占70%～80%。在常染色体显性遗传HSP中，SPG4、SPG3A和SPG31型最常见，分别占40%、10%和6.5%。在常染色体隐性遗传HSP中，SPG11、SPG15和SPG7型最常见，分别占20%、15%和1.5%～7%。在X连锁遗传中，SPG1和SPG2型多见。线粒体遗传只包括一个基因位点MT-ATP6。

目前已经被克隆的致病基因中，X-连锁隐性遗传的致病基因有：L1CAM（SPG1）、PLP1（SPG2）、SLC16A2（SPG22）等；常染色体显性遗传的致病基因有：Atalasin（SPG3A）、Spastin（SPG4）、NIPA1（SPG6）、KI-AA0196（SPG8）、KIF5A（SPG10）、RTN2（SPG12）、SPGD1（SPG13）、BSCL2（SPG17）、REEP1（SPG31）、ZFYVE27（SPG33）、SLC33A1（SPG42）。常染色体隐性遗传的致病基因CYP7B1（SPG5）、Paraplegin（SPG7）、Spatacsin（SPG11）、Spastizin（SPG15）、ERLIN2（SPG18）、Spartin（SPG20）、Maspardin（SPG21）、KIF1A（SPG30）、FA2H（SPG35）、PNPLA6（SPG39）、Connexin47（SPG44）、AP4B1（SPG47）、AP5Z1（APG48）等。

2010 年，Slabicki等人将SPG48鉴定为一种与HSP相关的新基因型。SPG48 可定义为一种继发性溶酶体贮积病，涉及接头蛋白（AP），接头蛋白（AP）是普遍表达的蛋白复合体，范围从AP1到AP5。AP5是一种阳离子非依赖性甘露糖 6-磷酸受体，位于内体和溶酶体中，可将高尔基体膜蛋白1转运至高尔基体。AP5 在非神经元和神经元组织中表达，例如大脑皮层、海马体和小脑。神经元细胞对溶酶体功能障碍和蛋白积累异常敏感。Hirst J等人指出SPG48亚型与AP5的zeta亚基突变有关，此突变损害了AP5的复合物形成。这反过来又会导致溶酶体结构和功能缺陷。Khundadze M等研究者通过SPG48小鼠模型显示，功能丧失的AP5变体会阻断自噬，导致自噬液泡异常积累和轴突变性。Hirst J等人的研究指出，双等位基因AP5Z1突变患者的尸检结果显示皮质和皮质下区域（包括基底神经节、脑干和脊髓）广泛退化。SPG48的发病年龄跨度大，临床表现具有高度异质性，可表现为痉挛性截瘫、尿失禁、共济失调、智力障碍、感觉运动神经病变、帕金森综合征、肌张力障碍和眼部障碍 [包括色素性视网膜病变、视神经萎缩、白内障、青光眼和眼肌麻痹]，在大多数患者中，脑部 MRI显示辐射冠状动脉、半椭圆形中心和侧脑室周围的白质病变，可出现“猞猁耳”影像学征象，胼胝体变窄是此类患者的另一个相关影像学特征。少数患者显示脑部MRI正常，而个别病例报告弥漫性脑萎缩和/或脊髓信号异常。

二、HSP的病理改变

主要病理改变为轴索变性，合并或不合并脱髓鞘和神经元脱失等，病变主要累及脊髓内长的下行纤维束远端末梢（皮质脊髓束和胸段脊髓受累最重），上行纤维束远端末梢（薄束和颈段脊髓受累最重）。双侧脊髓小脑束也有不同程度病变，此外，脊髓前角细胞、巨锥体细胞、基底节、胼胝体、小脑、脑干、大脑皮质和视神经也可累及。Parodi等根据运动神经元受损情况，将HSP分为只累及上运动神经元和上下运动神经元均累及两类。

三、HSP的诊断策略：

HSP临床诊断主要依据患者的临床表现（双下肢痉挛、无力和步态异常），以及起病年龄、起病方式、既往病史、家族史等，神经系统体格检查多提示双下肢腱反射亢进、踝阵挛和髌阵挛阳性、巴宾斯基征阳性。进一步需排除继发因素所致慢性脊髓病变，如多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓压迫症、脊髓外伤、脊髓缺血性血管病、中枢神经系统感染、微量元素或营养素缺乏（铜、维生素B12等）、辐射性脊髓病、中毒等。还应注意其他遗传性疾病也可能表现为相似的临床表型，如脑白质营养不良、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症、多巴反应性肌张力障碍等。

四、HSP的治疗：

目该病前无特效治疗，主要以药物对症治疗和康复治疗来改善患者的进行性功能残疾。

1、药物治疗：根据下肢痉挛症状，口服巴氯芬等药物降低双下肢肌张力，改善活动能力。如治疗效果欠佳，可考虑持续硬膜内巴氯芬泵入治疗，或肉毒毒素治疗。对合并排尿障碍的患者，须进行尿流动力学评估，根据病情加用抗胆碱能药物，帮助控制尿失禁。

2、康复治疗：康复治疗对于HSP患者非常重要。在有相关疾病治疗经验的康复科医师指导下长期坚持，有助于保持关节活动度，改善双下肢僵硬程度。

3、物理治疗：热敷、按摩、针灸、电加热等物理疗法，能增强日常肌肉力量，减轻肌肉萎缩的程度，从而预防肌肉痉挛。

4、基因检测可辅助诊断和鉴别诊断：进行个体化治疗。根据检测结果进行遗传咨询，明确患者直系亲属HSP发病风险。遗传性痉挛性截瘫遗传形式多样，后代发病风险较高。进行产前诊断并采取有效干预措施可降低后代HSP的发病率。

本例患者临床表现为进行性、对称性的双下肢无力、僵硬，查体见双下肢肌力5-级，双下肢肌张力增高，双下肢腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性，提示双侧皮质脊髓束受累。结合基因检测结果，考虑为遗传性痉挛性截瘫（SPG48型）。其肌电图回报周围神经感觉传导速度及运动传导速度正常，但针极肌电图提示静息时上、下肢及脊旁肌出现自发电位，提示存在失神经支配，考虑与脊髓内下行纤维束轴索损伤，并累及脊髓前角细胞有关。该患者既有痉挛性截瘫的表现，亦有脊髓前角细胞受累的电生理表现，考虑系复杂型遗传性痉挛性截瘫。因该型多为常染色体隐性遗传，故建议患者直系亲属进行遗传咨询，定期门诊随访。