CCR：多个顶级癌症中心治疗3000例患者的用药经验，发现肺癌免疫治疗长期获益的三大特征！
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识别能从治疗中长期获益的患者，可以说是整个癌症免疫治疗领域最紧迫的问题之一，现在被广泛使用的PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）等指标，顶多能指导非小细胞肺癌（NSCLC）等瘤种的初治方案选择，还很难预测长期获益。
虽然很多研究都在探索新的免疫治疗生物标志物，但它们转化到临床实用还有很长的路要走，能不能来点简单快捷的指标呢？知名期刊Clinical Cancer Research刚刚发表的一项最新研究，就对这个问题给出了回应。
来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）、哈佛大学达娜-法伯癌症研究所及得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者们，对三大顶级癌症中心3000余例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者展开了分析，评估与免疫治疗长期应答（LTR，即缓解持续≥24个月）有关的特征。
分析结果显示：与免疫治疗应答较短（STR，缓解持续<12个月）的患者相比，基线时TMB水平较高（≥人群第50百分位数）、组织学类型非鳞癌，以及影像学提示肿瘤消退幅度较大，均与患者更可能达到LTR有关，有助于指导临床用药，而PD-L1高表达则与LTR无显著相关性[1]。
论文首页截图
虽然都说免疫治疗的特点是“达到缓解、持久获益、长期生存”，但真正长期获益的患者还是太少了，比如从KEYNOTE-042研究的长期随访结果来看，PD-L1阳性晚期NSCLC患者，接受免疫单药治疗后的5年生存率只有16.6%[2]。
而真实世界中的NSCLC患者，各方面情况往往不如严格筛选的临床研究，长期获益就更不易了。从本次分析的情况来看，免疫单药治疗（或联合CTLA-4抑制剂）后实现LTR的幸运儿只有252例，占全部患者的比例仅为8%。
LTR和STR患者在全部患者中占比基本相当（7%），患者预后却是天差地别：在中位随访近5年后，LTR患者的中位总生存期（OS）仍未达到，中位无进展生存期（PFS）则长达59.5个月，5年OS率和PFS率分别高达81%和57%；STR患者的中位OS则仅有19.3个月，5年OS率为18%。
免疫治疗后缓解情况和LTR/STR占比图
那么LTR和STR患者到底在哪些方面有区别，哪些特征能够指导用药呢？为此研究者们将全部患者人群分为四类，即LTR、STR和非LTR、疾病进展（PD）人群，如果LTR患者的某些特征与其它三类人群都有明显差异，就可能有提示意义。
根据这个标准，研究者们依次确定了TMB水平≥人群第50百分位数、组织学类型非鳞癌、影像学提示的肿瘤消退幅度较大这三条特征，从下面的森林图就能看出，LTR患者与其它三类人群相比的上述三条特征差异均有统计学显著性。
各种临床因素与LTR的相关性森林图
这里要把“影像学提示肿瘤消退幅度较大”单独拿出来说明一下，研究者们衡量的是治疗过程中经影像学检查评估的最佳总体疗效（BOR），也就是免疫治疗至多使患者肿瘤缩小的比例，LTR患者在这一项上的中位数是65%，STR患者只有46%；整体而言，BOR时肿瘤缩小越明显，患者越有可能实现LTR。
治疗期间LTR/STR患者肿瘤缩小情况
另外，如果把TMB水平的Cut-off值再推高一些，达到≥人群第90百分位数的水平，与达到LTR的相关性还会更密切，而PD-L1表达≥90%也不能做到这一点；不过研究者们没能在基因组层面找到与LTR有关的共突变等其它标志物。
总而言之，本次由多个权威癌症中心组织的大样本研究，为指导晚期NSCLC免疫单药治疗提供了几条关键特征，临床医生也可以此调整治疗策略，例如更为重视TMB的作用、采用液体活检等手段全面评估治疗应答等等，一面实践一面探索，说不定就能为免疫治疗的精准应用添砖加瓦了。
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参考文献：
[1]Thummalapalli R, Ricciuti B, Bandlamudi C, et al. Clinical and molecular features of long-term response to immune checkpoint inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023.
[2]de Castro Jr G, Kudaba I, Wu Y L, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy as first-line therapy in patients with non–small-cell lung cancer and programmed death ligand-1 tumor proportion score≥ 1% in the KEYNOTE-042 study[J]. Journal of clinical oncology, 2023, 41(11): 1986-1991.
本文作者丨谭硕