肿瘤治疗步入多元化时代，且看溶瘤病毒在未来如何升级“打怪”

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溶瘤病毒是一类具有复制能力并且可以分解破坏肿瘤的病毒，具有杀伤效率高、靶向性好、安全性高、不良反应小等优点。目前全球已获批4款溶瘤病毒产品，我国已批准重组人 5 型腺病毒（H101）联合化疗用于晚期鼻咽癌患者；全球60种在研溶瘤病毒处于临床试验阶段，其中17种药物在中国开展临床试验。全球在研溶瘤病毒药物的病毒种类以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒为主，适应症以黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胶质瘤、卵巢癌为主。

其次，政府对溶瘤病毒行业监管制度的完善和支持性政策，为其带来更多商机。溶瘤病毒疗法与化疗药物、免疫检查点抑制剂等疗法联合应用时，具有协同效应，也进一步提高肿瘤治疗的效果，也带动了市场快速发展。

溶瘤病毒疗法单独使用时效果有限，与其他抗肿瘤疗法（例如化疗和放疗、免疫疗法等）联用时效果可能会更好，尤其是与免疫检查点抑制剂（ICI）和过继性T细胞免疫疗法（ACT)联用。

值得一提的是，利用基因工程技术将外源基因整合到溶瘤病毒的基因组中，使得溶瘤病毒自己就可以表达抑制肿瘤细胞的一些免疫因子或者抗体，从而具备双重杀伤力。2015年，安进的T-VEC获得FDA批准在美国上市，用于治疗首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗。T-VEC由HSV-1的JS1菌种构建，通过基因编辑技术剔除掉HSV-1基因组中的的ICP34.5和ICP47两个基因，同时将编码免疫调控因子GM-CSF的基因整合插入到原ICP34.5位点，使得T-VEC成为基因经过改造的安全性良好的溶瘤病毒。除了GM-CSF外，国内外也正在开发整合其他外源基因的溶瘤病毒，这些外源基因包括能表达同样是免疫调节因子的IL-2、干扰素、CCL5、CCL20、CCL21和HSP70基因，编码细胞免疫检查点抑制相关的PD-1抗体和PD-L1抗体的基因，细胞死亡相关的抑癌基因p53以及自杀基因。例如，中生复诺健研发的溶瘤疱疹病毒VG161创造性地携带4个外源基因，可以表达IL12、IL15、IL15Ra以及PD-L1阻断多肽，VG161已于2019年10月在澳洲获批IND，2020年4月完成首例患者给药并已公布首例患者地最新数据。亦诺微医药的候选产品重组疱疹溶瘤病毒T3011，同时携带编码PD-1抗体和IL12的基因，可在杀死肿瘤细胞的同时，将其作为工厂源源不断地产生PD-1抗体和IL12，目前正在中国、美国、澳洲同时进行临床研究。对溶瘤病毒进行基因修饰/改造已成为肿瘤免疫治疗的研究热点。

目前，已上市的溶瘤病毒产品适应症相对有限，随着研发生产技术成熟以及临床试验推进，未来溶瘤病毒需要不断拓展疾病应用领域。

溶瘤病毒的二次治疗会引发强烈的免疫反应，导致药物耐受。近几年，很多研究开始探索新的病毒分离株，并不断利用新的基因修饰来平衡溶瘤病毒的抗肿瘤免疫应答和免疫原性。

现阶段溶瘤病毒药物的主要给药途径为局部给药（瘤内、腹腔内或颅内），临床使用范围有限，一定程度限制了其应用。静脉注射溶瘤病毒药物的研发，将显著提高溶瘤病毒临床适用性，扩大溶瘤病毒的市场空间。

安可康，全称为“四川安可康生物医药有限公司”，由前美国FDA疫苗官员、资深病毒学家余力博士在中国成都创立。余力博士在FDA就职期间对黄热病毒复制机理进行了深入研究，通过基因工程技术，自主研发了独特的黄病毒属RNA载体治疗平台，用于开发二代溶瘤病毒生物药物，以克服目前溶瘤病毒疗法存在的局限性。

安可康的第一个溶瘤病毒产品双矛1型H2-1(DS1-H2-1)“注射用重组WNV-HCD86”将用于治疗复发和难治性神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和结肠癌，目前正在美国和中国进行I期临床试验的IND申请。DS1-H2-1由西尼罗河病毒(WNV)和人T细胞共刺激基因组成。经过基因改造后，降低了DS1-H2-1的神经毒性并增强了CD86分子的免疫应答。因此，DS1-H2-1具有溶瘤和免疫反应双重作用，对神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤的抑制率分别达到了100%和95%。

余力——安可康生物创始人，CEO

Bio-Techne Corporation，一家美国的上市试剂公司（纳斯达克代码：TECH），致力于为生命科学研究人员提供前沿的、高品质的研究工具，促进生物科研的发展。旗下集合了众多一线品牌，包括 R&D Systems®、Novus Biologicals®、Tocris®、ProteinSimple®、PrimeGene® 和 Advanced Cell Diagnostics和Boston Biochem等，产品覆盖多个生命科学研究领域，为客户提供细胞和基因治疗全产品线方案。