死亡患者竟不符治疗条件？100%ORR斩获超40亿美元的CAR-T 2期试验恢复

始于创新技术平台

这得先从Arcellx的创新平台技术说起，即基于D-Domain技术开发的ddCAR和ARC-SparX。D-Domain是来自一个73个氨基酸的合成蛋白α-3D，其在细胞中表达时形成一个稳定的结构，相比scFv，转化效率、细胞表达率更高，而毒性更低。

ddCAR是一种单次输注CAR-T平台，由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain取代CAR-T中的scFv作为作为胞外抗原结合区。在与靶细胞上的抗原结合后，ddCAR将会激活T细胞以杀死靶细胞。

▲ D-Domain与其他受体对比（图片来源：官网）

ARC-SparX由SparX蛋白和ARC-T细胞组成，是基于ddCARs构建的可控性平台，将ddCAR-T细胞的抗原识别域设计成仅识别SparX蛋白。SparX蛋白则由多个D-Domain和TAG蛋白组合而成，其中TAG蛋白可被ARC-T细胞上的Anti-TAG结合域特异性识别。而ARC-T细胞的ARC的信号机制与传统的二代CAR相似，主要不同在于T细胞如何被激活，且其会表达一个TAG特异性结合域而非细胞表面抗原特异性结合域，更易于规模化生产。

基于这些技术平台，Arcellx研发了CART-ddBCMA。这是一种自体抗BCMA CAR-T细胞疗法，利用D-Domain代替了scFv结合位点，降低了免疫原性的风险，提高了稳定性。已被美国FDA授予快速通道指定、孤儿药指定和再生医学先进疗法指定。

“一战成名”，ORR达100%拿下超40亿美元合作

去年12月，Arcellx公布了CART-ddBCMA治疗R/R MM患者的1期扩展试验数据：截至2022年10月31日，中位随访时间为15个月，38名接受不同剂量治疗的患者的ORR达到100%，其中有27名（71%）达到CR或严格完全缓解（sCR），且在预后因素较差的患者也中观察到了深刻而持久的反应。在安全性方面，仅有1名患者观察到3级ICANS事件，整体耐受性良好。另外，iMMagine-1 II期试验也已完成首例给药。

凭借着亮眼的临床数据，Arcellx斩获了吉利德旗下公司Kite超过40亿美元的战略合作，包括2.25亿美元的预付款、1亿美元的股权投资以及总额高达39亿美元的潜在里程碑付款。这一预付款金额甚至冲入了当年生物医药行业全球Top10的交易。

患者死亡，临床试验被叫停

今年6月，FDA暂停了Arcellx的CART-ddBCMA正在进行的针对R/R MM患者的2期临床试验，起因是一名参与试验的患者死亡。当时该公司发布的新闻稿里面认为，桥接疗法的局限性是患者死亡的促成因素，并正在与FDA合作修改协议并扩大与临床实践一致的患者的选择。

同时，Arcellx董事长兼首席执行官Rami Elghandour表示：“临床实验中患者的安全是我们的首要任务，桥接治疗方案的扩展与目前临床实践中可用的方案一致，符合患者的最佳利益，我们将继续评估该研究并改进。”值得一提的是，Arcellx宣称其制造商全面投产时，CART-ddBCMA的制造成功率仍然是100%。

在患者死亡后，SVB证券分析师Daina Graybosch在研究报告中提到，一名接受桥接治疗的患者疾病进展为一种称为浆细胞白血病的侵袭性多发性骨髓瘤，而患有这种疾病的患者并不符合Arcellx试验的条件。另外，也有外媒猜测FDA终究会批准恢复该项临床试验，但可能要求对入组条件和桥接治疗的设计进行修正。

其实，从各界人士的态度可以看出，患者死亡虽然在一定程度上对Arcellx而言是一个打击，但大家对该候选产品尚持较为乐观的态度。

试验恢复，防止失误再发生

时隔两个月，FDA解除了临床搁置。Arcellx称：该特定患者实际上不符合试验方案的治疗条件，且后续的管理方式与该方案相冲突。公司已经对参与研究的临床站点进行了重新培训，并做了进一步的调整，以防止此类失误再次发生。

Rami Elghandour表示：“公司及合作伙伴Kite仍然对CART-ddBCMA治疗R/R MM患者的潜力充满信心，预计将在明年下半年公布试验的更新数据。”

从最终公布的原因来看，并不是候选药物本身安全性出了问题。但这种失误也给同行敲醒了警钟，入组条件和试验方案需要严格契合，同时也要做好各临床站点的培训，特别是涉及多个临床站点的时候。

有数据披露，FDA因患者死亡而暂停的CAR-T试验多达近270项，这些数据也意味着在药物研发过程中需要慎之又慎。或许对于癌症而言，药物的安全性和疗效之间的平衡点尚有争议，但患者死亡终归是大家都不愿意看到的。这次Arcellx的试验恢复并进行了改进，期待CART-ddBCMA在后续2期临床试验中能否再度展现出不凡的潜力。

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