《自然》：绿灯变冥灯！斯坦福科学家发明神奇小分子，能让促凋亡蛋白跟着促癌蛋白走位，促进癌细胞死亡
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细胞中存在着一类特殊的蛋白质，通过结合到DNA上特定区域来调控基因的转录过程，掌控着细胞的生死、代谢、功能活性等“胞生大事”。这些蛋白质称为转录因子。
在免疫细胞，尤其是生发中心B细胞中，转录因子BCL6抑制与细胞死亡相关的基因表达，从而促进生发中心B细胞的增殖和生存。然而，当生发中心B细胞发生恶化发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）时，BCL6成为肿瘤细胞逃避死亡、异常增殖的重要手段。
对此，已有研究表明，研发药物来抑制BCL6或促进BCL6降解是个出路。但由于难以将肿瘤细胞中所有的BCL6都一网打尽，这些治疗方法下仍然存在不少BCL6漏网之鱼，无法叫停肿瘤细胞的增殖和存活。
今天，一篇发表在《自然》期刊上的文章玩儿出了新套路——由BCL6带路，重启肿瘤细胞的死亡程序。
美国斯坦福大学的Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree及其同事们利用邻近性化学诱导物（CIP）技术，设计了一种化学小分子，命名为转录/表观遗传CIP1（TCIP1），能够有效激活肿瘤细胞的促凋亡程序，杀伤DLBCL细胞[1]。
论文首页截图
咱先来说说TCIP1的原理。
在细胞内，BCL6属于转录抑制因子，与细胞周期抑制蛋白、促凋亡因子、DNA损伤应答因子的编码基因启动子序列结合后，抑制这些基因表达，帮助肿瘤细胞保持高度增殖状态并免于死亡。
相反，表观遗传调节因子BRD4蛋白能够强烈激活这些基因表达。
TCIP1是一种化学小分子，一端是BCL6结合结构域，一端是BRD4结合结构域。在TCIP1的作用下，BCL6与BRD4之间的结合作用增强，形成稳定的聚合物。此时，BCL6多了个挂件，当其到达位点时，BRD4也就位，启动那些被BCL6抑制的基因表达。
这样一来，从BCL6，到TCIP1诱导形成的聚合物，转录抑制因子摇身一变成为转录激活因子，导致肿瘤细胞内促凋亡基因的转录程序被激活。肿瘤细胞内照亮生存道路的明灯BCL6，反倒成为引导其走向死亡的冥灯。
BCL6、TCIP1调控转录的机制[2]
从效果上来看，体外实验结果显示，仅用时15分钟，TCIP1就能使BRD4与基因组上BCL6结合位点的互作增强50%，并启动促凋亡基因进入转录阶段。时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）等分析结果也证明，TCIP1、BRD4和BCL6形成的三元复合物结构稳定。
依赖于BRD4、BCL6的存在，即使是对化疗耐药或具有TP53基因突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞，TCIP1也表现出迅速且强效的杀伤作用，72小时内的半数有效浓度（EC50）为1-10nM。
与对照组相比，TCIP1快速有效杀伤肿瘤细胞
与预期相符，TCIP1的使用能够使弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中数百个基因表达上调，其中包括许多已知的BCL6作用位点。更重要的是，研究者们发现，在还不到1nM的剂量下，TCIP1能够在2小时内显著下调DLBCL细胞内致癌基因MYC的表达，不过机制尚不清楚。
使用TCIP1后细胞内不同蛋白的编码基因水平发生不同改变
不仅如此，研究者们在小鼠实验中，进行对TCIP1的耐受性、药代动力学特性和靶点结合性能进行了评估。
他们按照10 mg/kg的剂量每天给野生型小鼠（C57BL/6）腹腔注射TCIP1，5天后在小鼠脾脏中观察到显著的转录组学变化，但没有发生不良反应。接受TCIP1治疗的小鼠体重没有发生明显改变，血液检测结果也提示没有出现炎症浸润等异常症状。
在小鼠实验中TCIP1耐受性良好
对于这项研究成果，Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree等人表示，之前靶向BCL6的治疗策略，都是通过使BCL6功能丧失来实现的，这会面临一个不可避免的问题，那就是需要将细胞内所有的BCL6都赶尽杀绝才能获得治疗效果。
不同于此，他们研发的TCIP1相当于给BCL6赋予新的功能，即转录激活作用，这意味着TCIP1只需要对细胞中一小部分BCL6进行调整、附带上BRD4，即可激活促凋亡程序，产生杀伤效果。
另外，TCIP1还有就地取材的优势，只需要细胞内源性转录因子和表观修饰因子就可以完成任务，而不需要引入基因修饰、具有较低基因组特异性的转录因子。
总而言之，TCIP1的出现为抗癌提供了新的思路，期待未来TCIP1在其它癌种或其它医学领域的应用。
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参考文献：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06348-2
[2]doi：https://doi.org/10.1038/d41586-023-02213-4
本文作者丨张艾迪