【综述荟萃】视神经脊髓炎相关视神经炎的治疗和复发预防
视神经炎(Optic neuritis,ON)是一种累及视神经的炎症性疾病,可以分为典型和非典型谱系。典型的ON 通常好发于18 至 45 岁的女性,可以是特发性的或脱髓鞘疾病的早期表现。我们将从急性期治疗和长期复发预防两个方面讨论目前可用NMOSD-ON最新治疗策略。此外,还讨论了实现髓鞘再生方向的新兴治疗方法和新步骤。
血清AQP4-抗体阳性NMOSD
急性 NMOSD 复发
复发后通常给予大剂量静注甲泼尼龙1 g / d,连用3 - 7 d,然后口服激素减量。在 NMOSD相关ON发病后 5 天内给予 IVMP 时,视力完全恢复的可能性增加。此外,反复静脉注射类固醇只会减少无应答者的数量。视神经炎和并发脊髓炎的患者预后更差。
静脉注射免疫球蛋白 (Intravenous immunoglobulin ,IVIg)和血浆置换(plasma exchange ,PLEX)是免疫调节疗法,可能为NMOSD的急性视神经炎治疗提供额外的益处。IVMP的完成与PLEX的实施之间也大多没有明显的时间间隔,临床改善是由PLEX诱导还是由IVMP延迟效应引起值得商榷。男性、较低的基线残疾、快速启动治疗和较短的复发持续时间等特征与对PLEX的更大反应有关。对于急性难治性ON患者,延迟PLEX治疗仍可能是一种合理的治疗选择。PLEX可能伴随着严重的副作用,如低血压,感染,低钙血症和凝血功能障碍。
免疫吸附代表了治疗性血液单采术的另一种形式,目前在美国未获批准。据报道,免疫吸附有益于类固醇难治性 ON 和 NMOSD相关ON。
IVMP 无反应的 NMOSD 患者静脉注射环磷酰胺进行免疫抑制可能是最后的手段,但目前尚无关于重度 ON 对静脉注射环磷酰胺反应的临床研究,并且治疗并非没有风险。
NMOSD 复发的预防
NMOSD中,功能下降和残疾的进展主要与复发相关。急性期稳定后,需要早期进行长期的预防和维持性免疫抑制治疗,以最大限度地减少永久性视力和神经残疾。但目前尚未就一线治疗或治疗转换的标准管理达成一致。
常用的常规维持/疾病缓解疗法是利妥昔单抗、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)和超适应症使用的霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil ,MMF)。甲氨蝶呤、米托蒽醌和环磷酰胺等免疫抑制疗法已被证明对高活性NMOSD有益,但由于其不太理想的风险-效益曲线而很少使用。低剂量皮质类固醇激素尚未被系统研究,但经常被用作维持治疗或作为常规免疫抑制剂的补。与利妥昔单抗相比,AZA 和 MMF 的免疫调节作用是通过对快速分裂的免疫细胞的非选择性抑制来介导的。
与利妥昔单抗相比,AZA治疗的好处包括方便的口服给药和药物的可负担性。MMF在1750 mg/d至 2000 mg/d的剂量可能有效,可与泼尼松联合使用。研究表明,MMF的疗效与利妥昔单抗相当,并且MMF的耐受性更高。MMF 的已知不良反应包括增加移植患者患淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌、感染(病毒和细菌)、胃肠道症状(溃疡、出血)和血细胞减少的风险。致畸性是育龄期年轻女性患者需要避孕的一个主要问题,因为据报道,26% 的活产婴儿存在先天性畸形,而在暴露的患者中,妊娠早期流产的风险为 45%(图 5 和 图 6 展示了用于治疗 NMOSD 的药剂的作用机制)。
图5.NMOSD所用药物的药理作用
图 6. NMO 的当前和新兴治疗策略
甲氨蝶呤是一种叶酸衍生物,可抑制二氢叶酸还原酶和核苷酸合成。传统上,它已被用于治疗自身免疫性疾病,最常见的副作用是骨髓抑制和肝功能受损,而罕见的严重并发症包括肺炎、再生障碍性贫血和机会性感染,应监测患者的骨髓抑制和肝功能。甲氨蝶呤是一种致畸剂。
其他广谱免疫抑制剂包括米托蒽醌、环磷酰胺、环孢素 A 和他克莫司。
FDA 批准的 NMOSD 疾病修饰疗法
依库珠单抗是一种靶向 C5 的人源化单克隆 IgG2/IgG4 混合抗体,通过外周的 C5a(降低白细胞对炎症部位的趋化性)或通过 CNS 星形胶质细胞上的 C5b 来下调适应性和先天免疫反应的双重作用。自 2019 年以来,依库珠单抗已被 FDA、欧盟和日本批准用于预防 AQP4-IgG血清阳性 NMOSD 成人复发。值得注意的是,因为阻断补体系统会增加感染包膜细菌的风险,必须在在第一次给药前至少2周接种脑膜炎球菌疫苗。然而,脑膜炎球菌疫苗并不能完全预防脑膜炎球菌病,可以考虑同时使用抗生素治疗。其他限制药物广泛使用的包括双月静脉输注的频繁给药方案和高成本。
伊奈利珠单抗是第一个于 2020年6月被 FDA批准用于治疗 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD 患者的B 细胞消耗剂。在此之前,抗 CD20 药物利妥昔单抗的 B 细胞消耗已用于超说明书治疗NMOSD。然而,利妥昔单抗不会耗尽不表达 CD20 的浆母细胞。伊奈利珠单抗是一种非岩藻糖基化人源化 IgG1κ 抗 CD19 单克隆抗体,可直接与 B 细胞表面的高亲和力 CD19 结合,通过抗体依赖性细胞毒性和细胞吞噬作用证明对 B 细胞消耗的双重作用。细胞毒性通过无岩藻糖基化过程特别增强,这导致伊奈利珠单抗对 Fc RIIIA (一种介导抗体依赖性细胞毒性的受体)的亲和力显着增加。B 细胞上的 CD19 表达始于 pro-B 阶段,与构成 B 细胞谱系的细胞上的 CD20 相比,CD19 更广泛的表达使得伊奈利珠单抗靶向更广泛的致病性 B 细胞,而这些病原性 B 细胞未被抗 CD20 药物靶向。此外,在 NMOSD 患者外周血中循环的 CD19 阳性浆母细胞可能会产生 AQP4-IgG 抗体。伊奈利珠单抗禁用于患有活动性乙型肝炎和活动性或未经治疗的潜伏性结核病的患者。伊奈利珠单抗还可引起低丙种球蛋白血症,导致复发或严重的机会性感染,这可能需要停药治疗或IVIg给药。此外,B 细胞耗竭疗法通常会增加恶性肿瘤和感染的风险,包括 PML。
萨特利珠单抗是 FDA 批准的第三种也是最新的药物(2020 年),是一种人源化 IgG2 单克隆抗体,可结合膜结合或可溶性白细胞介素 6 (interleukin 6, IL-6)受体,防止 IL-6 诱导的炎症级联反应。与其前体相比,该药物的药代动力学通过增强的“抗体回收”过程进行了优化,半衰期比托珠单抗更长。用于治疗 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD 成人患者,包括自我注射。在活动性感染、肝酶升高或中性粒细胞减少症的情况下停止治疗,禁用于患有活动性或未经治疗的潜伏性乙型肝炎患者结核病。
新兴治疗策略
Ublituximab第三代嵌合 IgG1 单克隆抗体,对 Fc 受体 IIIa (FCyRIIIA) 具有高亲和力,可消耗大量 B 细胞。与其他抗 CD20 单克隆抗体相比,Ublituximab 可缩短输注持续时间并降低剂量,并显示增强的抗体依赖性细胞毒性活性,而补体依赖性细胞毒性得以保留。此外,BAT4406F 是另一种潜在有效的药物,它是一种完全人源化的抗 CD20 单克隆抗体。
可用于治疗 NMOSD 的其他潜在 B 细胞介导的治疗方法包括嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor,CAR) T 细胞疗法、贝利木单抗(B 淋巴细胞刺激物 (B lymphocyte stimulator ,BLyS) 的抑制剂)和几种抗 CD20 单克隆抗体,例如奥瑞珠单抗、奥法木单抗和奥滨尤妥珠。
Telitacicept 是一种重组跨膜激活剂和钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用融合抗体,通过抑制 BLyS 和增殖诱导配体起作用。
硼替佐米是一种 26S 蛋白酶体抑制剂,会消耗浆细胞,该药物潜在的不利副作用值得关注,因为硼替佐米可能与浆细胞活性的反弹以及停药后自身抗体的过度产生有关。此外,它经常诱发周围神经病。
Batoclimab是一种人单克隆抗体,靶向 FcRn 并加速 IgG 的降解,降低血液中的总 IgG 水平(包括病理性 IgG)。基于其抗 IgG 特性,当与 IVMP 一起给药时,可能会迅速降低 AQP4-IgG 水平。
Imlifidase是一种降解IgG的细菌酶,介导IgG分子裂解为Fab和Fc片段。利用下调致病性自身抗体的相同策略,可以提出 rozanolixizumab 和 efgartigimod 的潜在有效性。
布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton ' s tyrosine kinase,BTK )是一种通过传递来自前B细胞受体的胞内信号在B细胞发育和Fc受体介导的髓系细胞活化中起关键作用的酶。它通过抗体介导的调理作用促进抗原识别。与典型的CD20单克隆抗体不同,BTK抑制剂在不引起长时间和反复的B细胞耗竭的情况下使B细胞失活,从而降低严重机会性感染的风险。
靶向血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)中和抗体(例如贝伐单抗)具有恢复 BBB 完整性的潜力。
Ravulizumab 是第二代单克隆抗体,靶向 C5 并阻断其活化,从而抑制 C5 裂解成片段 C5a 和 C5b。它源自依库珠单抗,旨在通过利用“抗体回收”方法延长治疗间隔。与其前身相比 Ravulizumab 具有延长的血清半衰期(3 至 4倍),该药物被 FDA 和 EMA 批准用于成人患者。
目前正在探索针对补体级联的替代方法,其依据是阻断C1成分可防止促炎性过敏毒素类C3a和C3b的形成,同时保留凝集素途径,这对于中和包裹的细菌很重要。
在 NMOSD 治疗中也纳入了粒细胞靶向治疗,如中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 Sivelestat 、稳定嗜酸性粒细胞脱粒的第二代 H1 拮抗剂西替利嗪、抗 IL-5 药物等。
Aquaporumab 是一种构成了一种靶向非免疫抑制疗法,另外通过疫苗接种诱导对自身抗原的免疫耐受,也在研究中。
基于细胞的疗法
基于细胞的疗法正在成为治疗严重难治性NMOSD的一种有前途的治疗方法,其目的是清除自身反应性效应细胞或调节自身反应性T和B细胞反应,导致耐受性的恢复,包括自体造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation ,HSCT)和嵌合抗原受体( CAR ) - T细胞、耐受性树突状细胞和间充质干细胞治疗。这些疗法已进入早期临床试验阶段,或已被用作治疗难治性或高度侵袭性病例的补救治疗。由于疾病的罕见性、缺乏能够预测长期结果和有效性的生物标记物、制造细胞产品方面的挑战以及缺乏足够的动物模型,该领域的进展速度放慢。
髓鞘再生
目前旨在改善髓鞘再生和功能恢复的治疗方法仍未明确。氯倍他索已被证明可促进培养细胞中的 OPC 分化,并通过 AQP-抗体和补体诱导的损伤诱导小鼠大脑中的髓鞘再生。
血清AQP4-抗体阴性 NMOSD
尽管在 2015 年 NMOSD 诊断标准中纳入了 AQP4-抗体阴性患者,但该标准目前争议较大。因此,对符合 2015 年 AQP4-IgG 血清阴性 NMOSD 患者诊断标准的患者的诊断需要谨慎,血清阴性状态应通过细胞检测确认,在6-9个月期间至少重复血液检测2-3次。此外,对于血清AQP4-抗体阴性的患者,应进行
MOG-IgG的细胞检测。双血清阴性 NMOSD 患者(AQP4-IgG 和 MOG-IgG 均为血清阴性)存在治疗挑战,目前纳入研究较少,使得结果主要适用于 AQP4-血清阳性患者。
综上,NMOSD 相关的 ON 的程度较重,需要及时和积极的治疗来挽救视力和中枢神经系统功能,并建议尽早开始预防复发的治疗。
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参考文献:
1.Saitakis G, Chwalisz BK. Treatment and Relapse Prevention of Typical and Atypical Optic Neuritis. Int J Mol Sci. 2022 Aug 29;23(17):9769. doi: 10.3390/ijms23179769. PMID: 36077167; PMCID: PMC9456305.
编 辑|陈伟虹
责任编辑|Y L
排版编辑|ZYL
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