【福建协和神经罕见病病例专栏】第16期：视神经脊髓炎谱系疾病的病例分享

患者，女，41岁，以“肢体无力麻木2月”为主诉入院。

入院前2月起无明显诱因出现右侧肢体无力,表现为行走欠稳，右上肢持物不稳，伴右侧肢体感觉异常,以右上肢及右下肢麻木为主,曾就诊当地诊所，考虑“颈椎病”，予理疗、推拿等处理后症状无好转，随即就诊当地医院，查颈椎平扫+增强提示“1.颈3-6椎体水平脊髓异常信号,考虑占位性病变,星形细胞瘤可能性大，室管膜瘤待排；2.C3/4、C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出”，诊断“颈髓占位性病变”，予“止痛对症、激素抗炎”等治疗后，症状无明显改善,转诊神经外科,于全麻下行“后正中入路颈3-6水平脊髓髓内肿物切除术”，术后病理提示：送检组织见星型细胞呈增生，间质见较多泡沫状组织细胞浸润，并于血管周围见淋巴细胞呈袖套状浸润，倾向脱髓鞘病变。术后患者转回当地康复医院继续治疗，入院前半月起患者出现四肢无力麻木加重,表现为无法独自站立、行走，双上肢无力，持物不稳，并反复出现肢体痉挛性疼痛，伴二便困难，遂就诊我院。门诊拟“脊髓病变”收治入院。发病以来，精神、睡眠、饮食欠佳，二便困难，体重无明显增减。

既往史、个人史、月经史、婚育史、家族史：均无特殊

入院查体: 神志清楚，言语清晰，对答切题，查体合作。心肺腹检查无异常。专科查体：粗测双眼视力正常，双侧瞳孔等大等圆,直径约3.0mm，双侧瞳孔直接、间接对光反射存在，双眼球各向运动无受限。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射存在。左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力4级，四肢肌张力正常。左侧偏身针刺痛觉较右侧减退。四肢深感觉粗测正常。四肢腱反射活跃。颈软，克氏征、布氏征阴性，双侧巴氏征阳性。

辅助检查：

术前颈髓MRI表现：

（图A、B：C3-C6可见长节段脊髓病灶，脊髓中央水肿，呈T2WI高信号，T1WI低信号,FLAIR混杂信号）。

患者临床表现为进行性肢体麻木、无力，伴二便障碍，查体见左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力4级,左侧偏身针刺痛觉较右侧减退，四肢腱反射活跃，双侧巴氏征阳性。结合颈髓MRI结果，病变定位于颈髓不完全横贯性损害。

患者中年女性，亚急性起病，病情逐渐进展，临床表现为运动、感觉障碍及尿便障碍，MRI见脊髓长节段病变，外院术后病理见淋巴细胞浸润，倾向于脱髓鞘病变。需考虑以下疾病：

• 视神经脊髓炎谱系疾病：是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，常于青壮年起病，女性居多，急性或亚急性起病，主要临床表现为视力下降及脊髓损害表现，脊髓MRI提示长节段横贯性损害是视神经脊髓炎谱系疾病最具特征性的影像表现，本例需重点考虑该病可能，予送检AQP4抗体以明确。

• 多发性硬化：多发性硬化是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病，起病年龄多在20-40岁，以亚急性起病多见，女性多于男性，大多数患者表现为反复发作的神经功能障碍，最常累及的部位为侧脑室周围白质、小脑白质、脑干、脑桥等，具有时间多发性与空间多发性特点。脊髓受累在MS患者中亦常见，病变好发于颈髓，但多以短节段脊髓病变为主，本例脊髓病变节段长不符合，可行头颅MRI进一步排除。

• 脊髓血管病：脊髓缺血性病变可见于主动脉瘤手术或支架植入后，缺血性脊髓血管病一般为卒中样起病，脊髓症状在数分钟或数小时达高峰，脊髓前动脉综合征较为常见，以中胸段或下胸段多见，脊髓核磁可发现以前角为中心的长T1长T2信号，轴位形状类似“蛇眼”，增强扫描可见轻度强化。据本例患者起病方式、临床表现及影像学特征可排除。

• 脊髓肿瘤，如星型细胞瘤等：脊髓星形细胞瘤是神经上皮性源性肿瘤，呈浸润性生长，其发病率低，隐蔽性强，致残率高，星型细胞瘤好发于上胸髓。其临床表现具有多样性，早期症状不典型，进展不明显。脊髓核磁在T1W像呈低-等信号，在 T2W呈高信号；尽管为低级别，几乎所有的脊髓星型细胞瘤均增强，瘤体边界欠清楚。本例患者影像学上考虑星型细胞瘤可能，但术后病理提示为脱髓鞘病变，不支持星形细胞瘤诊断。

• 其他：如系统性红斑狼疮、白塞病等自身免疫性疾病，梅毒、疱疹等病原体感染，副肿瘤综合征，维生素B12缺乏等营养代谢性疾病，均可引起长节段脊髓病变，可完善相关检查进一步明确。

  
  

实验室检验项目：

血尿粪常规、生化全套、凝血四项+D二聚体、血沉、输血前普查、贫血测定、肿瘤标志物组套、神经元抗原抗体谱、抗ds-DNA+ANCA+ANA抗体谱均未见明显异常。

腰椎穿刺检查：脑脊液常规：白细胞计数27.0×10⁶/L；脑脊液生化：葡萄糖：3.38mmol/L,微量总蛋白630mg/L,氯[CL]132.6mmo1/L；脑脊液细菌培养：阴性；脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体谱检查（CBA+TBA法）：抗AQP4抗体IgG：1：3.2阳性，抗MBP抗体IgG及抗MOG抗体IgG阴性。

诱发电位检查：

• 下肢体感诱发电位检查提示双侧T12以上中枢性损害；

• 上肢体感诱发电位检查提示双侧未见异常；

• 视觉诱发电位检查提示双侧未见异常,请结合临床。

颈椎MRI平扫+增强：颈椎术后，C3-5椎板呈术后改变，术区见片状不均长T1长T2信号，C3-5水平脊髓见术后残腔，呈长T1长T2信号，增强未见明显强化，骨性椎管及椎旁结构未见异常。头颅MRI平扫未见明显异常。

诊断：视神经脊髓炎谱系疾病。

明确诊断后，予糖皮质激素冲击治疗，待激素减至80mg后，予利妥昔单抗100mg(D1)+500mg(D2)治疗，同时予营养神经、改善肢体麻木、缓解痛性痉挛等对症支持治疗，患者肢体无力及麻木较前明显好转，目前门诊激素维持治疗，随诊中。

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)是一组自身免疫介导的，以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。临床多以严重的视神经炎（ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。

NMOSD的发病机制主要与水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗体相关，其中约70%-80%的患者AQP4-IgG表达阳性，是不同于多发性硬化的独立疾病实体。AQP4为细胞膜蛋白，高表达于星形胶质细胞足突表面，主要分布在视神经、脊髓、下丘脑、侧脑室及中央导水管，起到调节水渗透压平衡、脑脊液循环、细胞迁移、钙信号调控等作用，是血脑屏障完整性的重要生物标记。NMOSD外周血中的AQP4-IgG可通过血脑屏障与AST足突上的AQP4蛋白特异性结合，改变AQP4在AST的极性分布，同时激活补体，诱导补体依赖的细胞毒作用及抗体依赖的细胞毒作用，造成AST损伤，进一步释放炎性介质，诱导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞浸润，最终造成继发性少突胶质细胞损伤、髓鞘脱失、轴索崩解。此外，T细胞也在NMOSD发病机制中起积极作用。因此，NMOSD是体液免疫为主的，细胞免疫及粒细胞等参与的免疫相关性水通道蛋白病。

NMOSD有6组核心临床症候:

1、视神经炎：可为单眼、双眼同时或者相继发病，多起病急，进展迅速，视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治疗效果不佳，残余视力<0.1。MRI特点为更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于1/2视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等，慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征。

2、急性脊髓炎：多起病急，症状重，急性期多表现为严重截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte征，高颈髓病变严重者可累及呼吸肌导致呼吸衰竭。恢复期较易发生阵发性痛性或非痛性痉挛，长时间瘙痒、顽固性疼痛等。MRI特点脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是其特征性影像表现，矢状位多表现为连续病变，其纵向延伸往往超过3个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型，脊髓后索易累及。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期:可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T2信号。少数脊髓病变首次发作可以小于2个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化。

3、极后区综合征：临床表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释，可为单一首发症状；MRI特点为延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长T2信号，可与颈髓病变相连。

4、急性脑干综合征：临床表现为头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现；MRI特点为脑干背盖部、四脑室周边、弥漫性病变。

5、急性间脑综合征：临床表现为嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现。MRI特点为位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变。

6、大脑综合征：临床表现为意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现。MRI特点为幕上部分病变体积较大，呈弥漫云雾状，无边界，通常不强化。可以出现散在点状、泼墨状病变。胼胝体病变多较为弥漫，纵向可大于1/2胼胝体长度。部分病变可沿基底节、内囊后支、大脑脚锥体束走行，呈长T2、高Flair信号。少部分病变亦表现为类急性播散性脑脊髓炎、肿瘤、脱髓鞘或可逆性后部脑部样特征。

实验室检查：NMOSD中约70%-80%患者AQP4-IgG表达阳性。在AQP4-IgG阴性NMOSD患者中发现,约20%-25%患者的血清中存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycol-protein,MOG)抗体,其临床表现与NMOSD存在着一定的异质性。目前，更多的学者认为 MOG-IgG是一种特异性致病抗体，并将其相关疾病命名为MOG-IgG相关疾病(MOG-IgG associated disorders, MOGAD),独立于多发性硬化和NMOSD。此外约近50% AQP4-IgG阳性NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，常见有血清抗核抗体(ANA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体(TPO)阳性等。血清神经丝轻链作为神经元损伤的生物标记物可在多种疾病中被观察到。尽管其特异度不高，但在动态反映神经元损伤程度上被认为是较好的生物学指标,有利于观察疾病的进展及不可逆性损伤，可以作为NMOSD残障进展和治疗评价的生物学指标。

NMOSD的诊断原则：以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以 AQP4-IgG作为分层,并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断,此外还需排除其他疾病可能。

表1 NMOSD 诊断标准(IPND,2015)

注:NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病;AQP4:水通道蛋4;ON:视神经炎;LETM:纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎

根据中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南2021版，NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗(预防复发治疗)、对症治疗和康复治疗。NMOSD药物治疗原则:NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤;对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者,一经诊断应尽早开始序贯治疗,并坚持长程治疗。

急性期治疗目标：减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。治疗人群:有客观临床及影像发作证据的急性发作期患者。可选用以下药物：

• 糖皮质激素：采用大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持的治疗方案。

• 静脉注射大剂量免疫球蛋白：对大剂量甲泼尼松龙冲击疗效不佳的患者，IVIg可能对NMOSD急性期残障功能恢复有益。

• 血浆置换(plasma exchange,PE)及免疫吸附(immunoadsorption,IA)：对于中重度发作的NMOSD患者,早期PE/IA或与静脉注射甲泼尼松龙联合应用对促进长期临床功能残障恢复有益。

序贯治疗(预防复发治疗)目标：预防复发,减少疾病反复发作导致的神经功能障碍累积。适用于AQP4-IgG阳性以及 AQP4-IgG未知或阴性、复发病程的NMOSD患者。确诊后尽早启动治疗,并坚持长程治疗。目前尚无任何药物能完全避免NMOSD复方，但依据其他自身免疫性疾病的治疗经验以及多个小样本临床试验和随机对照研究所提供的证据，多种传统的非特异性免疫抑制剂和新型靶向药物能有效降低NMOSD的复发率。序贯治疗药物分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类。

单克隆抗体药物包括：

• 萨特利珠单抗(satralizumab)：该药是一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R单克隆抗体，可通过阻断IL-6R的信号传导达到抑制淋巴细胞炎症过程的作用。萨特利珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著延缓AQP4-IgG阳性NMOSD患者的疾病复发时间(A级推荐)

• 托珠单抗（tocilizumab）:该药是针对IL-6R为靶点的单克隆抗体，通过抑制IL-6从而在阻断T细胞活化、浆细胞免疫球蛋白分泌、巨噬细胞活性等过程中发挥作用。与硫唑嘌呤比较，托珠单抗可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发（B级推荐）。

• 利妥昔单抗(rituximab，RTX): 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性CD20单克隆抗体，通过B细胞耗竭最大程度减少浆细胞继而减少抗体产生，从而减少抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。利妥昔单抗能显著减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展(A级推荐)。

• 伊奈利珠单抗(inebilizumab,MEDI-551)：该药是一种人源化的IgG亚型CD19单克降抗体，可导致B细胞及表达CD19的浆细胞耗竭，从而抑制抗体及补体依赖性细胞毒性作用。伊纳利珠单抗可显著降低NMOSD患者的疾病复发和减缓残疾进展(A级推荐)。

• 依库珠单抗(eculizumab)：该药是一种重组人源化的IgG2/4单克隆抗体,为终端补体蛋白C5抑制剂，可以防止其分裂成C5a和C5b片段参与的补体级联反应，从而阻断炎症和膜攻击复合体形成,减少星形胶质细胞的破坏和神经元的损伤。依库珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发(A级推荐 国内未上市)。

免疫抑制剂包括：

• 吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤：MMF为T细胞免疫抑制剂, AZA为广谱免疫抑制剂,二者均能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展(B级推荐)；

• 他克莫司、环磷酰胺：小样本临床试验表明他克莫司及环磷酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效(C级推荐)。

刚刚发布的AQP4-IgG阳性NMOSD国际管理共识认为，在AQP4-IgG阳性的NMOSD成人患者中，可以在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败而复发后开始使用依库珠单抗或伊奈利珠单抗；在AQP4-IgG阳性的NMOSD的成人和青少年（12岁或以上）患者中，可以在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败而复发后开始使用萨特利珠单抗治疗。对于使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和口服类固醇）或生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗）的AQP4-IgG阳性NMOSD患者，如果目前没有复发或耐受性问题，无需启动依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗治疗。应注意的是，几种高效治疗多发性硬化的药物，包括干扰素-β、芬戈莫德、阿罗单抗和那他珠单抗，不仅对NMOSD无效，还可能会加重病情，应避免应用。

对症治疗目标：主要是使患者的症状得到有效缓解。NMOSD患者可能出现的症状包括痛性痉挛，慢性疼痛、感觉异常，顽固性呃逆，抑郁焦虑，乏力、疲劳，震颤，膀胱直肠功能障碍等。

康复治疗：对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者，应早期进行相应的功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减到小剂量时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。

本例患者为中年女性，临床表现及影像检查提示为长节段脊髓病变，此类病变在诊断和鉴别诊断上存在一定困难，由于该患者首诊未到神经内科，在诊断治疗过程中颇费了一番曲折，提醒神经内外科医生要加强对此类疾病的认识，综合考虑患者的临床特点和各项辅助检查，避免误诊。