药物设计套路与近药空间-兼谈AI制药
药物发现进展杂评
2022-11-13 22:48
药物设计,有没有套路?
药化背景的人,喜欢用结构对话,先看下面三组图,不太需要很深的背景,也能看出差异。
图1.部分MEK抑制剂结构示意(笔者整理)
图2.部分GLP-1R激动剂分子结构示意(笔者整理)
图3.部分BTK抑制剂结构示意(笔者整理)
从三组结构对比中,可以归纳几点:
结构差异很小; 不乏大药企身影,在一些靶标,大药企可能在化学结构上,手段也是有限; 时间非常接近。等等
几点看法:
当靶标第一个分子出现后(潜在first-in-class),竞争极其激烈,唯快不破; 此等性质的项目,AI的发挥空间非常窄(考虑到速度、成本、风险,会有不少行业参与者以最小改造推进项目); 这些相近的结构所组成的空间,便是非常接近该靶标的近药空间或者成药空间;对应于首次发现者,通常在专利中,用Markush结构表达其核心。上述的例子,应该是药化研究人员,甚至,化学研究人员,分析其Markush结构范围外的近药分子,进行合成和后续开发。(参考超链接:近日,李洪林教授组发展了Markush结构近药空间的AI识别系统); 结构相似,但结局可能差别大,这需要对分子性质有比较深刻认知与研究。
套路都差不多:成环、扩环、原子替代、电子等排体等等。
造成上述局面的核心,应该是市场调节的结果(图4)。
图4.创新药的速度与市场份额(图来自mckinsey网站)
图5.FIC比例(图来自J. Med. Chem. 2021)
毕竟,还是有不少玩家,有自信与实力,能挤进前5,或者虽然不在前5,但成药性好于前5,是BIC,打开更高维度的竞争格局。
兼谈AI
FIC的回报率非常有吸引力,因此,市场总有勇敢的探索者!
在首创分子的开发中,现阶段的CADD、AI,在一些环节,能够切实减少许多不必要的实验,降低试错成本,是值得推崇,也是计算的魅力,是其更真切的市场。
Me too, We too, 计算的贡献,便有限,可能比较难实现额外价值付费。
参考文献
1. https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/pharmas-first-to-market-advantage.
2. J. Med. Chem. 2021, 64, 2312−2338
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