【前沿速递】成人5q脊髓性肌萎缩症患者的研究：一项多中心观察队列研究

5q型脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）是一种遗传性神经退行性疾病，由位于5q13.2的运动神经元存活基因1(SMN1)突变导致SMN蛋白功能缺陷所致，以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。

Nusinersen是一种反义寡核苷酸，属于一种基因疗法药物，可以增加SMN2转录中的7号外显子，以增强SMN蛋白的产生，增加SMN蛋白的数量，使SMN2基因的SMN蛋白完全翻译。该药物通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。在两项随机安慰剂对照临床试验中被证明可以改善婴儿和儿童的生存和运动功能，之后被批准用于SMA的治疗。本研究的目的是评估Nusinersen在成人5q脊髓性肌萎缩症（SMA）患者中的安全性和有效性。

在基线、6个月后和每6-12个月后收集一次治疗和未治疗患者的前瞻性数据。治疗后的患者按标签注射12mg负荷剂量的Nusinersen（第0、14、28和65天）和每4个月的维持剂量。患者被划分为1-4型以及功能亚组：步行者（能够在没有帮助的情况下至少行走至少5步）、坐者（能够在没有帮助的情况下坐着或头部支撑超过10秒）和非坐者。主要终点是评估Hammersmith功能运动量表(HFMSE)和上肢模块修订版（RULM），其他都是次要终点。收集床旁功能量表（Egen分类，EK2）、修订的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表，ALSFRS-R）和预测的用力肺活量百分比。

数据汇总为连续变量的均数、标准差、中位数、第一和第三四分位数，分类变量汇总为相对频率和绝对频率。为所有患者选择6个月时和最后一次就诊时两个时间点来评估对Nusinersen的短期和长期反应。采用基于秩的回归模型分析治疗对6个月时访视评分的影响。对于这些模型，基线评分和Nusinersen治疗作为预测变量。采用混合顺序回归模型，分析治疗方法对末次访视评分的影响。对于每个模型，只显示了处理效果的估计值（表2和表3）。临床总体变化印象(CGI-C)反应状态和患者总体变化印象(PGI-C)之间的一致性也使用Bangdiwala的序数变量观察者一致性图表进行评估。最后，使用有序多变量模型来评估根据CGI-C预测改善的变量。

该研究包括79例SMA患者（39例接受Nusinersen治疗），除了6分钟步行测试（6MWT，因为4型患者都没有接受治疗）和HFMSE（因为非住院患者没有进行评估）外，接受治疗的患者的基线评分更好（表1）。接受治疗的患者平均接受6剂剂量的治疗，其中45%进行腰椎穿刺。

表1纳入本研究的SMA患者的人口统计学和基线临床特征

在6个月时，与未接受治疗的患者相比，接受治疗的患者在所有量表和测试都显著改善，根据该模型，经基线评分调整后，Nusinersen治疗使RULM改善了2分（±0.46）（p<0.001）（图1），在其他量表上的差异无统计学意义（表2）。

图1在不同的测试评估中，接受治疗和未治疗的患者从基线到T1（6个月）的个体变化

表2治疗和未治疗患者在调整基线后，基线和6个月就诊时间之间的原始评分差异

在进行平均16个月的随访后，Nusinersen治疗与HFMSE（比值比[OR]1.15，p=0.006）、6分钟步行试验（OR=1.07，p<0.001）和EK2（或=0.81，p=0.001）的显著改善相关（表3）。与未接受治疗的患者相比，更多的患者在所有量表上都有临床意义的改善，但这些差异仅在RULM（p=0.033）、ALSFRS-R（p=0.005）和EK2（p<0.001）上具有统计学意义（表4）。

表3各量表最后一次就诊时不同结果的交互作用“治疗和随访时间”的影响

表4最后一次就诊时每个量表上有临床意义的损伤患者百分比

根据CGI-C和PGI-C，接受治疗的患者中有64.1%和61.5%有所改善，而分别有0%和2.5%的患者恶化（图2），CGI-C和PGI-C之间有很高的一致性。根据多变量模型（表5），如CGI-C评估所示，非坐者（与步行者相比）与对治疗的反应较少相关，而较长的治疗时间与更好的反应相关。

图2CGI-C和PGI-C评分

表5多变量模型评估几个变量对治疗反应的影响

不良反应

30例接受治疗的患者（77%）在随访期间发生了至少一次不良事件。总的来说，报道了55例不良事件，主要与给药程序相关：45例轻度（腰椎穿刺后综合征和背痛），10例中度（7例腰椎穿刺后综合征，2例神经源性膀胱尿潴留，1例桡骨神经失用症）。2例患者（5%）因不良事件（重复的腰椎穿刺后综合征）而停止治疗，另一名患者因技术上具有挑战性的腰椎穿刺而停止治疗。一名接受治疗的患者在呼吸道感染需要住院治疗后无创通气治疗。

我们的多中心现实世界研究提供了III类证据，表明Nusinersen治疗与高达60%的成年SMA患者的轻度运动和功能改善相关，但也会导致频繁的轻度不良事件。最严重的脊柱复杂的患者可能是那些风险-效益比最不利的患者。长期的合作研究需要证实这一点，有助于成人SMA患者的个性化治疗决策。

参考文献：

1.Vázquez-Costa Juan F,Povedano Mónica,Nascimiento-Osorio Andrés E,et al.Nusinersen in adult patients with 5q spinal muscular atrophy: A multicenter observational cohorts' study.EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY.2022;29 (11)：3337-3346.doi:10.1111/ene.15501