中国原研，扬帆远航丨呋喹替尼海外上市新闻发布会盛大召开
和黄医药于2023年11月9日宣布，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）。呋喹替尼的此次获批意义非凡，既为我国原研药成功扬帆出海书写了浓墨重彩的一笔，也为国产原研创新药研发及海外申报积累了宝贵的经验。
11月15日，和黄医药呋喹替尼海外上市新闻发布会于上海张江科学会堂隆重举行，本报就呋喹替尼的研发和出海历程等问题对和黄医药高管进行了深度采访，现请跟随本文一同回顾大会盛况。
本次发布会由和黄医药资深副总裁崔昳昤女士担任主持。大会首先由上海市浦东新区人民政府副区长、中国（上海）自由贸易试验区管委会副主任吴强先生致贺词。吴强先生表示，一直以来，和黄医药都与浦东、张江的发展同频共振，希望和黄医药能够立足于呋喹替尼的成功，总结出更多宝贵的出海经验，为行业内的创新药企业创造更多沟通交流的机会，助力更多创新药物扬帆出海。
上海市经济和信息化委员会生物医药产业处处长李甲先生对呋喹替尼在美国获批上市表示了热烈祝贺。他讲到，呋喹替尼是“张江研发，上海制造”的成功典范，希望在和黄医药创新生产基地这一上海市战略性新兴产业重大项目竣工后，能够助力上海生物医药产业创新的全面进展，推动更多创新药物在全球上市。
崔昳昤女士担任主持
此后，和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士作了呋喹替尼出海新闻的主要发布。苏慰国博士讲到，呋喹替尼的出海开启了和黄医药自主研发新药国际化的新进程。呋喹替尼首次合成诞生于2007年，历经10年从研发到临床研究各阶段，于2017年完成了中国人群III期FRESCO研究[1]，并于2018年获批在中国上市。基于FRESCO研究，以及全球多中心III期FRESCO-2研究[2]的结果，呋喹替尼于本月在FDA获批上市。除此之外，和黄医药也递交了欧盟及日本的新药上市申请，有望于明年相继获批上市。
呋喹替尼此次获批的适应证是经治mCRC。晚期肠癌不仅是一个医学问题，也是严峻的社会问题，根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年全球每年新增结直肠癌患者190万，死亡约90多万例，5年生存率约14%。目前结直肠癌的治疗手段依然有限，临床上仍存在着强烈的未满足的医学需求。
呋喹替尼是高选择性、同时靶向VEGFR-1/2/3的小分子TKI，临床研究和真实世界实践证实了其有良好的疗效和安全性。此外，呋喹替尼在联合化疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等的研究探索中也取得了良好的抗肿瘤效果。
苏慰国博士在总结中讲到，今后和黄医药还会持续开发呋喹替尼新的适应证，使更多患者从优质的国产原研药中获益。
苏慰国博士进行出海新闻发布
在发布会的最后是媒体问答环节，和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士、和黄医药研发负责人及首席医学官石明博士、和黄医药首席商务官陈洪先生、和黄医药资深副总裁崔昳昤女士，对现场媒体记者的问题进行了一一解答，现摘选精要问答整理如下。
答记者问环节
A: FRESCO研究是一项基于中国人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，其目的是验证呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的mCRC患者中的疗效及安全性。研究共纳入416例既往二线及以上标准化疗失败的mCRC患者。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究结果显示，与安慰剂相比，呋喹替尼组显著延长中位OS（9.3个月vs. 6.6个月，HR=0.65，P＜0.001）和中位PFS（3.7个月vs. 1.8个月，HR=0.26，P＜0.001），降低死亡风险达35%，降低疾病进展风险高达74%。此外，呋喹替尼组ORR和DCR也明显高于安慰剂组，分别为4.7% vs. 0%（P=0.01）和62.2% vs. 12.3%（P＜0.001）。在研究中，呋喹替尼的整体安全性良好，不良反应可控。基于该研究结果，2018年呋喹替尼在中国获批上市，惠及了众多中国mCRC患者。
FRESCO-2研究沿用了FRESCO的研究设计，但纳入全球范围内更广泛的研究人群。FRESCO-2研究共纳入691例既往接受过基于奥沙利铂/伊立替康/氟尿嘧啶的化疗、抗VEGF治疗或抗EGFR治疗，以及在TAS-102和/或瑞戈非尼治疗后进展或不耐受的mCRC患者。研究结果显示，呋喹替尼组的中位OS达到7.4个月，相比安慰剂组显著延长了2.6个月（P＜0.0001），降低死亡风险34%；呋喹替尼组中位PFS同样显著优于安慰剂组，分别为3.7个月和1.8个月（P＜0.0001），降低疾病进展风险68%。并且在所有的预设亚组中，呋喹替尼均能为患者带来OS和PFS获益。此外，呋喹替尼组的DCR达到56%，也明显高于安慰剂组（16%）（P＜0.0001）。与此同时，呋喹替尼治疗的整体安全性和耐受性良好。
不难看出，尽管两项研究是在不同时间基于不同的人群开展的，但其研究结果保持了良好的一致性。这意味着来自全球不同国家和地区的晚期mCRC患者，都有机会从呋喹替尼的治疗中获益。
正是基于这两项关键III期研究的循证医学证据，呋喹替尼用于经治mCRC的上市申请获得FDA批准。呋喹替尼作为中国原研药，“走出国门，走向世界”，为全球mCRC患者带来更好的生存获益，更优的生活质量。
A: 结直肠癌的发病率与致死率在全世界范围内都非常高，巨大的临床需求引起了全球各大药企的高度关注与积极研发。呋喹替尼能够在众多药物当中脱颖而出，最核心的原因的还是其在FRESCO与FRESCO-2系列临床试验中表现出的优异的有效性与安全性。
此外，呋喹替尼能够成功，得益于多年原研药物研发经验的积累，也得益于我国本土药物研发与日俱增的实力。
最后，国产药物能够出海，也离不开积极寻求创新的合作模式。和黄医药积极探索国际化合作，努力寻找临床开发和潜在的商业化机会。公司与全球多个知名跨国药企就核心管线达成战略合作协议，例如此次武田制药在呋喹替尼海外获批的过程中就发挥了关键的推动作用，体现了合作共赢。
A: 任何国际多中心临床试验都会遇到困难，只要打好前期基础，后续的困难就不会没有破解之法。为了使呋喹替尼能够顺利出海，我们在临床试验设计时就提早开始了布局，将来自世界各地符合条件的受试者纳入进来，探索呋喹替尼在中国以外人群中的用药剂量，验证呋喹替尼在不同人种间的安全性与有效性。
在一项Ib期临床试验中，我们纳入了100余例欧美地区三线至四线的肠癌患者开展了研究，结果提示国外患者的药代动力学特征和中国患者一致；所以，在FRESCO-2试验中，我们采用了与中国患者相同的剂量，结果也证明呋喹替尼的药代和药效在不同人种间无明显差异。最终，FRESCO-2研究取得了预期结果，且FRESCO，FRESCO-2研究结果高度一致，也充分证实了呋喹替尼在全球广泛结直肠癌人群中稳定的疗效和安全性。
此外我们遇到的一个重大的挑战是新冠疫情。我们于2020年9月启动了FRESCO-2研究，当时正值全球新冠疫情较为严重的时期。但是和黄医药团队积极应对困难和挑战，一方面根据FDA的法规及时调整应对策略，另一方面充分运用远程操作支持来解决临床研究中的一些实际问题。这个过程也充分体现了呋喹替尼口服的优势，避免了需要在医院输液注射等带来的不便。最终团队只用了一年半时间就完成了试验所需的700例患者的招募。总体而言，我们的经验就是要根据客观情况与患者需求及时调整临床策略。
在发布会结束后，中国医学论坛报也特别采访到了和黄医药研发负责人及首席医学官石明博士，石明博士就呋喹替尼在联合用药方案中的优势及研究布局进行了详细解答。石明博士指出，呋喹替尼的抗血管生成机制以及优越的安全性决定了它在理论上支持联合治疗，也因此，呋喹替尼与免疫治疗、放疗、化疗等都有联合开发探索的计划。
目前，呋喹替尼已有多篇联合用药方案的文章发表，前期研究表明呋喹替尼联合用药方案在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌上都取得了不错的效果，引起了学界的广泛关注。例如，呋喹替尼与信迪利单抗的联合方案在二/三线结直肠癌患者中都显示出不错的疗效，总生存期等指标比现有的标准治疗优越[3]。胃癌方面，一项基于中国晚期胃癌人群的Ib/II期研究显示，呋喹替尼联合紫杉醇能给一线治疗失败的患者带来获益，ORR为25.9%，mPFS达4个月，mOS达8.5个月，初步显示出了一定的有效性和可接受的安全性[4]。基于这一令人振奋的结果，临床研究者后续开展了一项中国胃癌III期FRUTIGA研究，该研究取得了阳性顶线结果，达到了PFS终点。目前呋喹替尼胃癌适应证上市申请已递交NMPA，期待能够尽快获批上市造福广大胃癌患者。在子宫内膜癌的探索中，一项Ib/II期临床研究显示，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗经治pMMR晚期子宫内膜癌患者的ORR和DCR分别为32%和92%，mPFS为6.9个月，初治患者的ORR和DCR更是均达到100%[5]。目前，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗子宫内膜癌新适应证已纳入中国国家药监局药品评审中心（CDE）突破性治疗品种。这些数据都预示着呋喹替尼在联合方案中的巨大潜力和发掘价值。
因此，未来我们希望把数据共享给合作伙伴，通过更广泛的临床试验，更多元的联合用药方案，将呋喹替尼的治疗前移，扩大呋喹替尼的适应证，让更多患者从呋喹替尼的治疗中获得收益。
会场掠影
[1] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.
[2] Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.
[3] Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases. Eur J Cancer. 2023 Mar;181:26-37.
[4] Zhang Y, Wang ZX, Shen L, et al. A phase Ib/II study of fruquintinib in combination with paclitaxel as the second-line therapy for advanced gastric cancer. Cancer Commun (Lond). 2023 Jan;43(1):150-153.
[5] 吴小华. 呋喹替尼联合信迪利单抗治疗一线进展晚期子宫内膜癌的患者研究, 2021 CSCO会议摘要.
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