下一代EGFR抑制剂——共价C775?PROTAC?
药物发现进展杂评
2022-10-06 22:56
图一,代表性EGFR C797S 抑制剂
其中前4个分子是ATP竞争性抑制剂,最后一个是别构抑制剂。TQB3804分子骨架选择性可能不如BLU-945。
自PROTAC技术备受关注以来,EGFR C797S突变的PROTAC便吸引了众多参与者,然而,也许EGFR靶标、PROTAC机制,有限的E3及E3binder等综合因素,导致当前EGFR PROTAC进展缓慢。表一笔者总结了代表性EGFR PROTAC的现状。
表一、EGFR PROTAC代表性分子
图二,BI-4020的发现过程
更有意思的是,2022年9月9日,Dana-Farber Cancer Institute公开了其基于BI-4020开发的靶向C775的共价抑制剂。但是,从披露的活性数据看,共价活性并没有提高(图四),binding活性、细胞活性均远差于BI-4020,而质谱实验表明抑制剂确实共价修饰了目标蛋白。在多数人的观念中,共价意味着高活性,这个更多是幸存者偏差,共价需要非常好的优化,且共价位点的暴露足够适合发生共价反应,才比较容易实现高活性共价抑制剂。
附:本文涉及的主要参考文献
J. Med. Chem. 2019, 62, 10272−10293
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