《细胞》子刊：中山大学徐瑞华/鞠怀强团队揭示IL-1β促进胃癌免疫逃逸的机制！

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一直以来，炎症被认为是癌症的重要特征，在很大程度上推动了肿瘤进展，炎症细胞因子和趋化因子是促进肿瘤的炎症的主要驱动因素。

在众多促炎细胞因子中，IL-1β与癌症的关联尤为密切，特别是在胃癌中，IL-1β的表达升高会诱导胃肠道的异常增生和癌变。而就当IL-1β作为炎症的帮凶，被判定为促肿瘤发展的反派时，有研究站出来表明，IL-1β也可以通过激活第3类固有淋巴细胞（ILC3s）或触发CD8+抗肿瘤免疫应答来发挥抗肿瘤作用。IL-1β在肿瘤发展中扮演的角色摇摆不定。

中山大学徐瑞华以及鞠怀强团队的一项最新研究，则揭示了IL-1β直接帮助肿瘤细胞“死里逃生”的新机制[1]。

他们发现，IL-1β通过诱导肿瘤细胞中烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）乙酰化，导致NNT活性增强，这提高了肿瘤细胞抗铁死亡的能力，从而促进肿瘤进展和免疫逃逸。

在小鼠实验中，抑制NNT活化可以增强PD-1抑制剂的治疗效果。在患者队列中，NNT乙酰化和IL-1β表达水平与胃癌的预后相关。

论文首页截图

之前的一些研究发现，肿瘤细胞中的赖氨酸发生乙酰化与肿瘤进展相关，但并未找到引发这一事端的肇事细胞因子。

在这项研究中，徐瑞华和鞠怀强等人先是利用8名胃癌患者的组织样本验证表明，与相邻健康组织相比，IL-1β在胃癌肿瘤组织中表达显著上调。于是，他们考察IL-1β是否负责调节肿瘤细胞中的赖氨酸乙酰化修饰。

利用免疫印迹分析、免疫沉淀实验、液相色谱-串联质谱分析等方法，研究者们发现，人胃癌细胞（MGC803）中的烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）是IL-1β的靶蛋白，并确定位点K1042是NNT上的主要乙酰化位点。另外，他们还在结直肠癌或胃癌小鼠模型中验证了这一结论，使用抗体阻断IL-1β会降低肿瘤中NNT K1042的酰化水平。

NNT是催化NADH氧化还原为NADP⁺的酶，在细胞代谢中起着重要作用。利用基因工程技术诱导K1042发生不同突变，构建可被乙酰化的K1042位点（K1042Q）和不可被乙酰化的K1042位点（K1042R），研究者们发现，NNT K1042的乙酰化修饰能够增强NNT与NADP⁺的结合亲和力，从而调节NNT的催化活性。

NNT K1042乙酰化修饰提高NNT催化活性

随后，他们又确定组蛋白乙酰转移酶（PCAF）在这个过程中扮演重要角色。研究结果表明，IL-1β促使组蛋白乙酰转移酶从细胞核定位转移到线粒体中，与NNT发生更强的相互作用，高效完成对NNT的乙酰化修饰。

IL-1β处理后，PCAF大多跑到线粒体与NNT在一起

上述结果表明，IL-1β通过改变乙酰转移酶的定位，诱导线粒体中NNT乙酰化修饰，这提高了NNT催化NADH氧化为NADPH的活性。那么，这对肿瘤细胞会有哪些影响呢？

研究者们发现，NNT乙酰化后催化活性提高，不会干扰到线粒体的氧化还原平衡，也不会引发明显的氧化应激，而是通过增强维持铁硫簇稳态并保护肿瘤细胞免受铁死亡的影响。

机制图

他们进一步在小鼠实验中观察到，IL-1β诱导的NNT K1042乙酰化可以保护肿瘤细胞免受免疫检查点治疗的影响。

具体来看，肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞得到免疫检查点治疗的强化后，释放的IFNγ因子可以提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。在NNT可被乙酰化的结直肠癌小鼠模型和乳腺癌小鼠模型中，PD-1抑制剂单独治疗对肿瘤进展无明显影响，但使用抗IL-1β抗体单独治疗或与PD-1抑制剂联合治疗，可以有效降低肿瘤负荷（联合治疗无额外抑制效果）。

不过，使用抗铁死亡抑制剂（liproxstatin-1）可以减弱抗IL-1β抗体的治疗效果。另一方面，当K1042位点发生不可被乙酰化的突变时（K1042R），会增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。这都再次说明IL-1β是通过帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡来促进肿瘤进展。

抗IL-1β抗体单独治疗或与PD-1抑制剂联合治疗效果好

最后，研究者们从中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）获取107个胃癌患者组织样本，进行免疫组化检测和生存数据分析。

结果显示，NNT K1042乙酰化与核外组蛋白乙酰转移酶、IL-1β水平呈正相关。更重要的是，他们发现，较高的NNT K1042乙酰化水平，与胃癌患者的肿瘤恶性程度较高、总生存率较差相关，而且IL-1β水平与免疫检查点抑制剂治疗反应呈负相关。在鼻咽癌患者队列中也观察到相似结果。

这些表明，IL-1β调控的这条NNT乙酰化通路，可以用来预测胃癌和其他类型癌症的临床结局和免疫检查点抑制剂治疗效果。

IL-1β、NNT乙酰化水平、核外PCAF水平与患者预后

总而言之，徐瑞华以及鞠怀强团队发现，促炎因子IL-1β能够诱导肿瘤细胞线粒体中的烟酰胺核苷酸转氢酶发生赖氨酸乙酰化，提高其催化能力，从而调控铁硫簇的维持以及肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，协助肿瘤细胞死里逃生，影响免疫治疗效果。通过阻断IL-1β诱导的NNT乙酰化，可以与PD-1抑制剂治疗协同作用，显著诱导小鼠肿瘤细胞的铁死亡。

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参考文献：

[1]https://www.cell.com/molecular-cell/pdf/S1097-2765(23)00335-0.pdf

本文作者丨张艾迪