【EAN 2023】全身型重症肌无力研究进展

1.吸烟和饮酒与瑞典全国患有重症肌无力的患者发病风险相关

背景和目的：重症肌无力（MG）是一种复杂的疾病，人们认为生活方式和环境在其中起到了主要的风险因素。在这里，我们研究了吸烟和饮酒对MG疾病发展的影响。

方法：在一项横断面流行病学队列研究中，名为“重症肌无力的基因与环境研究”（GEMG）的项目于2018年11月至2019年8月进行，邀请瑞典的MG患者填写广泛的问卷。根据出生年份、疾病发病年龄和性别，将病例与最多15名随机选择的对照者匹配。使用条件Logistic回归方法调查吸烟和饮酒习惯与疾病发病之间的关系。

结果：回应率为74％，覆盖了瑞典42％的MG患者。我们将796名患者与7380名对照者匹配。饮酒表现出剂量依赖性的保护性关联。与不饮酒相比，低、中、高度饮酒的OR值分别为0.48（0.39-0.59）、0.37（0.28-0.49）和0.30（0.20-0.44），所有P值均小于0.001。发病时吸烟与成为MG病例的风险增加相关（OR值为1.63，1.24-2.14，P值小于0.001），当调整饮酒习惯时，估计值进一步增加。然而，MG的发病风险与是否吸烟过并无关联。

结论：饮酒与MG发病的保护效应相关。饮酒可能是吸烟的负性混杂因素。目前的吸烟与MG的风险增加相关，当控制饮酒习惯时，这种关联更为显著。

2.Eculizumab治疗难治性青少年广泛型重症肌无力的子分析：基线慢性静脉免疫球蛋白使用的3期研究

背景和目的：在青少年中，经常静脉给予免疫球蛋白（IVIg）是治疗难治性广泛型重症肌无力（gMG）的常用方法。在一项针对青少年难治性抗乙酰胆碱受体抗体阳性广泛型重症肌无力（AChR Ab+ gMG）的3期研究中，末端补体C5抑制剂Eculizumab显示出良好的疗效和耐受性，其中超过50％的患者在研究入组时正在接受长期IVIg治疗。本分析评估了青少年中正在接受或未接受长期IVIg治疗的患者对Eculizumab的反应。

方法：子组分析基于一项第3期、开放标签、单臂多中心研究（NCT03759366），评估了12-17岁青少年在基线接受或未接受IVIg治疗时对Eculizumab的临床反应。将多个指标从基线到第12周和第26周的变化，包括定量重症肌无力（QMG；主要终点）和肌无力活动日常生活量表（MG-ADL）总分，进行描述性总结。还评估了美国肌无力基金会干预后状态（MGFA-PIS）。

结果：共有11名入组青少年（平均年龄14.8 [标准差1.8]岁），其中6名在基线接受长期IVIg治疗。从基线到第12周和第26周的QMG和MG-ADL总分改善程度在接受和未接受长期IVIG治疗的患者之间相似。在第12周，接受基线IVIg治疗的患者中，3/6患者改善了MGFA-PIS；在未接受基线IVIg治疗的5/5患者中，所有10名完成治疗的患者在第26周均有改善。

结论：使用Eculizumab治疗难治性抗乙酰胆碱受体抗体阳性广泛型重症肌无力（AChR Ab+ gMG）的青少年，不论在基线是否接受长期IVIg治疗的情况下，都取得了临床改善。

3.对zilucoplan在广泛型重症肌无力（gMG）患者中进行的3期 RAISE研究结果的回应

背景和目的：RAISE（NCT04115293）是一项3期随机、多中心、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估zilucoplan在广泛型重症肌无力（gMG）患者中的疗效。Zilucoplan是一种具有双重作用机制的大环肽C5补体抑制剂。RAISE研究表明，该药物在MG特异性结局上具有统计学意义和临床意义上的症状的改善。在这里，我们评估了肌无力活动日常生活量表（MG-ADL）和定量重症肌无力（QMG）反应者的比例，并进行了反应者基线特征的事后分析。

方法：随机将乙酰胆碱受体抗体阳性的成年gMG患者（MGFA疾病类别II-IV）按1：1分配接受每日皮下注射的zilucoplan 0.3 mg/kg或安慰剂治疗12周。反应者被定义为MG-ADL评分改善≥3分或QMG评分改善≥5分。

结果：总共有174名患者被随机分配到zilucoplan组（n=86）或安慰剂组（n=88）。在第12周，与安慰剂组相比，zilucoplan组的MG-ADL反应者率（73%对46%，p<0.001）和QMG反应者率（58%对33%，p=0.0012）显著更高。此外，zilucoplan组中，分别有45%和32%的患者在第1周满足了MG-ADL和QMG反应者的标准（安慰剂组分别为30%和8%）。在第12周，MG-ADL反应者和非反应者的基线疾病特征没有显著差异。

结论：Zilucoplan显示出快速的疗效，几乎有一半的患者在第1周就成为了MG-ADL反应者。MG-ADL的反应者率在研究完成的12周内持续增加，而不受患者基线疾病特征的影响。

4.Efgartigimod在gMG患者中的长期安全性、耐受性和有效性：来自ADAPT+研究的最终分析

背景和目的：Efgartigimod是一种人源IgG1抗体Fc片段，通过新生儿Fc受体阻断降低总IgG和致病性IgG自身抗体水平。ADAPT是一项为期26周的全球多中心、随机、安慰剂对照的第3期试验，评估了efgartigimod在广泛性重症肌无力（gMG）患者中的疗效。完成ADAPT试验的患者可以进入ADAPT+开放标签延伸研究。ADAPT+评估了efgartigimod在gMG患者中的长期安全性和耐受性。

方法：以每4周输注1次的周期性静脉注射efgartigimod（剂量为10 mg/kg），根据临床评估决定是否开始下一个周期。使用Myasthenia Gravis Activities of Daily Living（MG-ADL）和Quantitative Myasthenia Gravis（QMG）评分评估疗效。

结果：在ADAPT试验中的167名患者中，151名（90%）进入了ADAPT+延伸研究，截至2022年1月，145名患者接受了≥1个周期的治疗。随访时间为217.55患者年（每位患者的平均持续时间：548天），最常见的不良事件（AEs；大多为轻度或中度）包括头痛（25%）、合并感染新型冠状病毒2019（COVID-19）（15%）、鼻咽炎（14%）和腹泻（10%）。随后的治疗周期中，这些不良事件的发生频率没有增加。在ADAPT/ADAPT+（主要终点人群）中，具有≥1年随访的AChR-Ab+患者（n=95）每年接受了中位数为5.0（范围为0.4-7.6）个治疗周期。AChR-Ab+患者（n=111）在ADAPT/ADAPT+期间表现出一致的改善（在第1个周期的第3周的平均变化[SE]），改善表现在MG-ADL（-5.0 [0.33]；多达14个周期）和QMG（-4.7 [0.41]；多达7个周期）评分上。

结论：这些ADAPT+的分析结果表明，长期使用efgartigimod治疗具有良好安全性和有效性。更多的最终数据分析将在2023年欧洲神经学会(EAN)会议上呈报。

5.雷夫利珠单抗在成人全身性重症肌无力患者中的应用：CHAMPION MG研究中MG-ADL项目得分变化的事后分析

背景与目的：在第3期CHAMPION MG研究（NCT03920293）中，雷夫利珠单抗在具有抗乙酰胆碱受体抗体阳性（AChR Ab+）的全身性重症肌无力（gMG）的成人中，与安慰剂相比，在26周的随机安慰剂对照期（RCP）中改善了肌无力重症–日常生活活动（MG-ADL）总分。这个事后分析评估了8个MG-ADL项目中障碍严重程度的变化。

方法：患者在基线和第26周评分MG-ADL项目障碍程度为0-3分（得分越高，障碍越严重）。计算了RCP期间MG-ADL项目得分改善的患者比例。

结果：总体而言，160/175名患者在第26周有得分变化的数据。与安慰剂组相比，雷夫利珠单抗治疗组在第26周时在7/8个MG-ADL项目中有更高比例的患者实现了得分改善，并且在8/8个项目中有完全缓解（得分降至0）。两个眼部项目在基线时有最高比例的患者出现严重障碍（得分为3）。在雷夫利珠单抗治疗组中，眼睑下垂项目中得分为3的患者比例从基线的23.1%降至第26周的14.1%，而双重视觉项目在基线和第26周的患者比例相似（分别为11.5%和10.3%）。在安慰剂组中，眼睑下垂和双重视觉项目的得分从基线到第26周均有增加（分别为20.7%至24.4%和6.1%至12.2%）。

结论：对于AChR Ab+ gMG患者，与安慰剂相比，雷夫利珠单抗在7/8个MG-ADL项目中（包括眼部项目）提供了更大的治疗效益，减轻了症状的严重程度。而眼部项目在基线时有最高比例的患者出现严重障碍。