【ASH 2023】Crovalimab和依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的生物标志物分析：来自III期随机试验

介绍：PNH是一种造血干细胞疾病，以溶血性贫血、血红蛋白尿和血栓栓塞事件风险增加为特征，并与骨髓衰竭有关。Crovalimab是一种新型补体C5抑制剂，采用回收技术设计，半衰期长，溶解度高，可以每4周小体积皮下给药一次。针对C5抑制剂初治患者的全球III期COMMODORE 2研究（NCT04434092）显示，Crovalimab与依库珠单抗相比，在控制溶血、避免输血、突破性溶血和稳定血红蛋白方面未显示出劣势，且二者的安全性一致。在此，我们报告了COMMODORE 2中探索性生物标志物分析的结果。

研究设计与方法：在COMMODORE 2中，C5抑制剂初治患者按2:1随机分组，接受基于体重的Crovalimab或依库珠单抗分层方案，包括负荷剂量和之后的维持剂量（Crovalimab每4周皮下注射一次，依库珠单抗每2周静脉滴注一次）。共同的主要疗效终点为第5周至第25周溶血控制[乳酸脱氢酶（LDH）≤1.5倍正常上限（ULN）]的患者比例，以及从基线至第25周避免输血的患者比例。探索性生物标志物分析包括血清总补体活性（CH50，脂质体免疫测定法）、游离血红蛋白、LDH水平以及PNH克隆大小/C3d水平（流式细胞术）。另外进行输血和不输血患者血红蛋白数据的描述性比较分析。评估从基线到第25周所有的生物标志物数据。

结果：全体204名随机患者的CH50和LDH数据均可获得（Crovalimab组135人，依库珠单抗组69人），126名患者的游离血红蛋白、PNH克隆大小和C3d数据可用（Crovalimab组85人，依库珠单抗组41人）。基线时，Crovalimab、依库珠单抗组的平均[标准差（SD）]LDH水平分别为7.6×ULN（3.4）、7.8×ULN（3.5）。在研究前12个月，77%的Crovalimab组患者、74%的依库珠单抗治疗患者有过≥1次红细胞输血。Crovalimab、依库珠单抗治疗组中分别有39%、38%的患者有再生障碍性贫血史，4%、9%患有骨髓增生异常综合征。

第2周时（第一次药效学样本给药后），Crovalimab和依库珠单抗组分别有93%和46%的患者补体活性被抑制至定量下限以下，25周时两组为90%、73%（图）。在血管内溶血标志物方面，Crovalimab、依库珠单抗组在第5周、第25周时LDH≤1.5×ULN的患者占比分别为81%、78%，84%、77%。两组中游离血红蛋白-另一种血管内溶血标志物，自基线后呈相似的下降，但从第13周到第25周，Crovalimab组的游离血红蛋白水平一直低于依库珠单抗组。

从基线到第25周，Crovalimab组、依库珠单抗组的平均血红蛋白水平分别增加了1.2 g/dL（基线：8.7 g/dL）、0.8 g/dL（基线：8.9 g/dL）。两组中，与需要≥1次输血的患者相比，免于输血的患者第25周时平均血红蛋白水平较基线有更大幅的增加：Crovalimab组1.7 g/dL（SD：1.8，n=88） vs 0.2 g/dL（SD：1.9，n=40）、依库珠单抗组1.3 g/dL（SD：1.6，n=47） vs -0.4 g/dL（SD：2.1，n=20）。从基线到第25周，两组患者的C3d阳性PNH红细胞平均（SD）百分比均有类似的增加：Crovalimab组基线0.7（1.5）、25周20.8（19.1），依库珠单抗组基线0.6（0.9）、25周22.3（15.0）。

结论：Crovalimab或依库珠单抗治疗可有效降低终末补体活性，其中Crovalimab治疗组终末补体活性低至测不出的患者比例高于依库珠单抗组。然而，这并没有转化为两组在其他生物标志物（LDH和游离血红蛋白）或临床疗效上的显著差异。Crovalimab、依库珠单抗组血红蛋白水平均有升高，这种改善在自基线至25周未接受输血的患者中更为明显，当然需进一步的分析以阐明骨髓衰竭状态的影响。鉴于这是一种C5抑制剂类现象，两组的C3d水平也如期出现类似的升高。总体而言，来自COMMODORE 2的生物标志物数据支持Crovalimab对PNH患者的疗效并不劣于依库珠单抗，进一步分析其他生物标志物与临床结局的相关性是必要的。

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