阿得贝利单抗获批ES-SCLC一线适应证，NSCLC围术期探索重磅亮相JTO，中国原研PD-L1抑制剂开拓围术期免疫治疗新版图！
近年来，小细胞肺癌（SCLC）相关治疗的探索方兴未艾，免疫检查点抑制剂的出现为广大SCLC患者带来全新选择。在今年2月28日，江苏恒瑞医药公司自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。作为我国首个获批小细胞肺癌适应证的自主研发PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗打破了进口PD-L1抑制剂在这一领域的垄断地位，改变了ES-SCLC领域治疗格局。
奋楫者先，探索不停，阿得贝利单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗中同样取得瞩目成就。值得一提的是，阿得贝利单抗联合化疗作为可切除的II-IIIB期非小细胞肺癌新辅助治疗的 Ib 期临床研究于2022年在欧洲肺癌大会（ELCC）大会上重磅公布研究结果后又全文发表于胸部肿瘤领域权威期刊（Journal of Thoracic Oncology），引发学界关注。出色成果显示，阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗后接受手术患者的主要病理缓解（MPR）率为51.4%，病理完全缓解（pCR）率高达29.7%，安全性良好，令人欣慰。
为此，本报特邀广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙教授畅谈阿得贝利单抗获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应证以及其在非小细胞肺癌新辅助治疗的探索等话题展开分享。以下整理访谈精粹，传播给广大读者。
吴一龙 教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
2018-2019年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长，现指导委员会主任委员
吴一龙教授专访
Q1、阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌适应证于近日获批上市，其III期临床研究CAPSTONE-1研究结果全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》，结果显示阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，中位总生存（mOS）达15.3个月，2年OS率达31.3%，请您谈谈阿得贝利单抗的上市对中国小细胞肺癌患者的意义。
众所周知，小细胞肺癌长期以来作为肺癌领域的棘手难题，给临床医生带来诸多挑战。直至2018年，IMpower133研究的成功为小细胞肺癌患者的治疗打开了一扇大门，标志着以PD-L1抑制剂为代表的免疫联合化疗成为小细胞肺癌的标准一线方案。但遗憾的是，虽然免疫疗法的出现改变了既往化疗为主的治疗格局，将小细胞肺癌患者的中位生存时间延长到一年左右，但这仍然难以令人满意。因此，进一步扩大免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌患者中的应用价值，充分提升免疫治疗疗效是广大临床研究者奋斗的方向。
在此背景下，由吉林省肿瘤医院程颖教授与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展的CAPSTONE-1研究脱颖而出。在研究设计方面，本项研究所采用的阿得贝利单抗是我国自主研发的全新PD-L1抑制剂，且研究纳入100%中国患者。从数据来看，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者总体人群的mOS达15.3个月，较对照组显著延长近3个月，HR为0.72，显著降低患者死亡风险28%，这是非常亮眼的数据。在长生存方面，阿得贝利单抗联合治疗组2年OS率达31.3%，疗效优异的同时也观察到了良好的安全性，阿得贝利单抗联合治疗组免疫不良反应发生率为27.8%，≥3级免疫不良反应发生率均不超过1.8%。
基于此，阿得贝利单抗于近期获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应证，改变了我国ES-SCLC治疗格局，为广大患者提供一项全新的优效选择。相信在未来，其作为民族创新药物，可以逐步发挥可及性良好的优势，惠及更多患者。
Q2、由您牵头开展的阿得贝利单抗联合化疗作为可切除的II-IIIB期非小细胞肺癌围手术期治疗的Ib期临床研究发表于胸部肿瘤领域顶尖杂志Journal of Thoracic Oncology，引起广泛瞩目。首先请您为我们介绍下，开展这项研究的背景？
精准治疗与免疫治疗时代来临后，晚期非小细胞肺癌的治疗取得了瞩目成果。那么能否汲取成功经验并将其施用于早期非小细胞肺癌患者，提高早期患者5年生存率是亟待突破的问题。在过去20年间，对于早期和部分局部晚期的患者，标准治疗方案为手术及术后辅助化疗，但术后辅助化疗仅为患者提升了5%的5年生存率，尚存较大未满足的治疗需求。
在此背景下，诸多NSCLC围术期的科研探索火热开展。辅助治疗方面，2021年IMpower010研究公布的结果提示，PD-L1抑制剂辅助免疫治疗可显著降低肿瘤复发或患者死亡风险。而新辅助治疗由于其可在更短时间内显现免疫治疗的疗效，临床医生更为看重。CheckMate816研究表明术前接受免疫联合化疗新辅助治疗的患者pCR率达24%，无事件生存期（EFS）显著延长。正是基于上述两项研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）分别批准免疫新辅助治疗与辅助治疗适应证。
在我国，NSCLC围术期的免疫治疗我们也在不断探索中，探索之一则是近期见刊于Journal of Thoracic Oncology的阿得贝利单抗联合化疗作为可切除的II-IIIB期非小细胞肺癌新辅助和辅助治疗的Ib期研究。其中，阿得贝利单抗在CAPSTONE-1研究取得瞩目成果，并已获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应证，疗效和安全性经过确证。于是，本次将其应用战线前移，目的是验证阿得贝利单抗在新辅助治疗领域的价值如何，以期更进一步扩大其获益人群。
Q3、本项研究纳入II-III期可切除NSCLC患者，重点探索阿得贝利单抗+化疗新辅助治疗的作用并取得卓越成果（手术切除率达91.9%，其中94.1%的患者达到R0切除，61.8%的患者采用的是微创手术。术后患者的MPR率达51.4%，pCR率达29.7%，ORR率为70.3%，12个月的无事件生存率为77.8%），请您详细分享并点评下这些结果的亮点和意义。
作为一项经过严格设计的Ib期研究，阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗NSCLC患者的成果一经出炉即被JTO杂志快速接收。不仅如此，JTO杂志还称赞本项研究为迄今为止，NSCLC围术期治疗领域中，在手术结果方面提供最全面、最完整数据的一项研究。
所谓数据完整，指的是本项研究详细统计了接受阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗的患者能否手术、何种术式以及疗效指标如何等数据，为我国NSCLC领域免疫新辅助治疗的探索提供重要指导与参考。
从结果来看，首先，接受新辅助治疗的患者手术切除率高达91.9%，这一可切除比例与纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的可切除比例相似(83.2%-93.0%)，力证阿得贝利单抗联合化疗用作新辅助治疗的策略未影响手术的可行性；其次，94.1%的手术切除患者达到R0切除，73.1%的患者实现淋巴结降期，提示着更低的长期复发风险和更长的生存时间，为早期患者带来福音。在手术方式选择上，相较于CheckMate816研究，接受阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗的患者具有更高的微创手术率(61.8%vs.29.5%)和更低的全肺切除术率(5.9% vs.16.8%)*。
在术后疗效评估中，pCR率作为一项重要指标与患者生存率的提高有着直接联系。本项研究中，接受手术患者的pCR率高达 29.7%，充分彰显阿得贝利单抗联合化疗作为新辅助治疗的卓越疗效。此外，治疗组MPR率达51.4%，12个月的EFS率为77.8%，同样为广大NSCLC患者带来显著的生存获益。
安全性方面，本项研究入组患者100%完成新辅助治疗，耐受性良好，未发现新的安全信号，不良反应类型与CAPSTONE-1研究中结果一致，主要为化疗相关的血液学毒性。
正是基于出色的疗效、可管理的安全性，此项Ib期先导阶段试验取得成功。因此，我们开展了后续的III期临床研究，并期望于本年完成患者入组后尽快公布数据。我相信，III期研究可再次成功并在PD-L1抑制剂探索新辅助治疗领域树立典范。
Q4、本项Ib期研究取得的出色成果，为后续III期研究释放了积极的信号。基于此，III期研究正在进行中。展望前路，您对阿得贝利单抗在围术期治疗的未来前景有何期待？
目前，聚焦NSCLC围术期的多项大型、前瞻性III期免疫治疗相关研究在紧锣密鼓地进行中，本项阿得贝利单抗Ib期研究也为中国人群提供了可及性良好的重要的治疗选择。然而，在临床实践中，NSCLC围术期治疗仍存在诸多未满足的需求亟待解决。
首先，利用血液中微小残留病灶（MRD）作为标志物以区分患者人群，实现治疗“精准再精准”。在此项Ib期研究中，我们发现经过阿得贝利单抗新辅助治疗后，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到的MRD水平与患者术后能否取得pCR具有相关性，而MRD的前瞻性检测可作为指导患者是否需要辅助治疗的重要工具。正因如此，在后续III期研究中，我们将通过ctDNA的MRD检测作为一个探索性的终点，以求预先布局、着手疗效预测的生物标志物研究，领跑全球。
其次，探究免疫治疗在围术期NSCLC应用时机以及术后辅助免疫治疗的持续时间也是我们要去解决的问题。一般来说，辅助免疫治疗需要长期应用，由此带来的安全性问题也是需要着重考量的。
最后则是如何给予III期NSCLC患者适当的转化治疗，将晚期不可切除患者转化为可切除患者，改变现有的治疗模式，为肺癌的“临床治愈”提供重要的武器。
“Towards curing lung cancer”，我们正走在治愈肺癌这条路上，相信在未来，我们的宏大愿景定能实现！
参考文献：
1.Wang J, et, al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.
2.Yan W, et, al. Adebrelimab (SHR-1316) in Combination With Chemotherapy as Perioperative Treatment in Patients With Resectable Stage II to III NSCLCs: An Open-Label, Multicenter, Phase 1b Trial. J Thorac Oncol. 2023 Feb;18(2):194-203.
*非头对头试验患者群体不一致，比较应谨慎