【前沿速递】长效血友病A药物Efanesoctocog alfa预防与治疗出血同样显效

重度血友病A患者需持续、规律地接受预防性治疗，以避免自发性出血和关节损伤。世界血友病联盟最新指南设定，预防性治疗应使凝血因子VIII 活性保持在3-5 IU/dL或更高水平；尽管如此，仍无法避免致命性或损及关节的出血。另一方面，常规的外源性VIII因子需要与患者体内的血管性血友病因子（vWF）结合来发挥相应作用，因此疗效发挥受到患者体内vWF自然半衰期（约为18h）的限制；而且，即使提高输注次数，血友病A患者的VIII因子谷值活性水平仍无法超过12 IU/dL。Efanesoctocog alfa是一种新型融合蛋白，通过将重组凝血因子VIII与Fc、VWF和XTEN多肽片段融合在一起，能够独立于vWF而稳定发挥作用，显著延长因子VIII的半衰期（>40h），是普通重组因子VIII的三倍之多，从而有望为重症血友病A患者在一周内提供接近正常水平的凝血因子活性。

XTEND-1是验证Efanesoctocog alfa对重症血友病A疗效和安全性的开放标签、多中心的临床3期研究，其中也对不同药物使用方案进行了评估；纳入年龄≥12岁，而VIII因子活性<1 IU/dL或基因检测提示重症风险的血友病A型患者；他们先前已接受至少150天的重组或血浆来源的VIII因子治疗。入组后，患者分为两个方案组；A组患者1周1次，50 IU/kg体重，持续52周治疗；B组患者在前26周按需（出血）给药，后26周再调整为1周1次的预防性给药。在按需给药中，对于出血事件，首先采用50 IU/kg体重的剂量，若不能控制出血，再增加30-50 IU/kg，每2-3天1次。对于将经历手术的患者，列为一个细分亚组，手术前用药与B组方案相同。

由19个国家的48个医学中心，成功招募入159例患者（表1），A组133例，B组26例；最终149例（94%）完成了研究；近一半患者具有产生VIII因子抑制物的基因型，意味着潜在大出血风险。入组患者接受Efanesoctocog alfa给药的平均天数为48.4±10.5天；其中A组为50.9±9.1天，B组的前26周为11.9±4.3天，后26周为23.8±6.1天。A组患者的治疗依从率达98%，B组达88%。

表1. 患者基线特征

年出血率

至研究结束，A组患者年出血率（ABR）的中位值是0（四分位距，0.00-1.04），估计的ABR均值为0.71（95%CI,0.52-0.97），显示干预疗效较好，即97.5%CI的上限值≤6；所有患者对受试药物的治疗反应性佳。65%的A组患者在研究期内未报告任何出血，93%的患者出现0-2次出血。以未报告任何自发性出血计，A组患者比例为80%，B组患者在后26周时间段为85%。

A组患者的年出血率均值由基线前常规治疗的2.96，降低至Efanesoctocog alfa治疗后的0.69，下降幅度为77%，显著改善出血（P<0.001）。同样，B组患者由按需治疗转为规律性预防治疗后，年出血率也出现下降，分别为21.42±7.41和0.69±1.35（表2）。

整个研究期内，共发生362次出血事件，74%（268/362）发生在B组患者的按需治疗阶段。对于发生的出血事件，50 IU/kg体重的一次给药即能让绝大部分（97%）的出血得到及时控制。研究中有13例患者接受了14例次的手术，这个亚组的数据也显示了Efanesoctocog alfa具有极好的出血控制作用。

表2. 年出血率的数据

药代动力学

1周1次，按50 IU/kg预防性使用Efanesoctocog alfa，患者VIII因子活性在前4天可保持在40 IU/dL以上，在第7天降至15 IU/dL；药物半衰期为47.0 h，稳态清除速度为0.439 ml/h.kg，因子活性峰值为151 IU/dL，曲线下面积为1,500 h ×IU/dL，每周仅有微量药物积累。

图1. 给药一周之内VIII因子活性的变化及药代动力学参数

免疫原性及安全性

血友病治疗中，VIII因子抑制物的存在影响药物疗效；本研究过程中，未在受试者中检测出抑制物或报告严重过敏反应、过敏反应，未出现血管血栓形成事件。在159例接受给药的患者中，123 (77%)例出现至少1次的不良事件（AE），其中15例为严重AE。最常见（发生率>5%）AE为头痛、关节痛、跌倒和背痛；B组的一例患者被检测出转移性胰腺癌，但确证与受试药物无关。

入组前，在11（7%）例患者中检测到抗药性抗体；进入研究期后，另有4例患者被就检测到瞬时性抗体存在，与抗体阴性患者比较，抗体阳性患者未显示药效上的差别。

XTEND-1研究证实，按50 IU/kg处方Efanesoctocog alfa对重症血友病A患者进行出血预防或治疗突发出血均有较好疗效。在预防出血方面，只需1周1次给药，即可使患者体内VIII因子活性在一周的大部分时间内保持在正常或接近正常（>40 IU/dL）水平，从而使80-85%的患者自发出血事件降至0次；相比标准化的VIII因子预防方案，显示出更强的出血保护效用，并显著改善患者体能、疼痛和关节健康状态。在治疗突发出血方面，只需一次用药，即可成功控制住出血事件，成功率达97%。接受Efanesoctocog alfa治疗的患者，通常不会出现因药物不良反应的断药或停药，再加上给药频率低，治疗依从率可接近100%；利于临床医生的治疗推进，利于患者回归正常生活。

密歇根医学博士Angela Weyand参与了关键的3期XTEND-1试验，他评论道，Efanesoctocog alfa可在一周的大部分时间提供接近正常的凝血因子活性水平，让患者从过于频繁的预防出血用药中解脱出来，这是过去血友病治疗方案难以想象的；同时这一突破性药物也显著改善了血友病患者躯体的不良症状或感受，减轻日常生活的负担，这对患者人生或将是个新的开始。