CavityPlus + AlphaFold, 药物发现新起点,一个可行的药物发现范式
CavityPlus + AlphaFold, 药物发现新起点,一个可行的药物发现范式
7月16日,Deepmind团队在Nature上发表文章Highlyaccurate protein structure prediction with AlphaFold,公布了CASP14中AlphaFold的源代码。紧接着7月22日,他们再次在Nature发表了文章Highly accurateprotein structure prediction for the human proteome,描述了AlphaFold对人类蛋白质组的准确结构预测,涵盖了人类蛋白质组近60%氨基酸的结构位置预测,且预测结果具有可信度。所有预测结构在欧洲生物信息研究所数据库网站(https://alphafold.ebi.ac.uk/)供免费下载。
准确的结构信息,对理解/调控生物学过程,药物设计,非常重要。此前做基于靶标(蛋白)结构的药物发现,主要依赖高分辨率的晶体结构,对低分辨率晶体结构,电镜结构,会辅助以分子动力学模拟等计算手段,通过实验方法确定的结构只覆盖了人类蛋白质组约17%的氨基酸。作者发现,AlphaFold能对人类蛋白质组58%的氨基酸的结构位置给出可信预测。其中,对35.7%的结构位置的预测达到了很高的置信度,是实验方法覆盖的结构数量的两倍。在蛋白水平上,AlphaFold对43.8%的蛋白的至少四分之三的氨基酸序列给出了可信预测。AlphaFold大规模的准确结构预测极大拓展了理性药物设计(主要是基于蛋白结构药物的发现)的可及性。
AlphaFold预测的结构,给了一个很好的起点,辅以传统分子动力学模拟,将获得更加可信的药物设计起始结构,可以预见,将会有很多药物发现工作是利用AI预测的蛋白结构做出的。早在2021年4月28日本公众号的文章中便写道“可以预计,未来,AlphaFold(静态构象)+MD(动态情形)辅以CavityPlus这一强大discovery toolbox, 让你的药物发现,如虎添翼!”,7月8日发表的公众号文章,阐述了药物发现的一个可能的范式,《新政下,原创药物哪里来,药物发现可以从口袋入手》。核心是围绕图1表示的原理与流程。
CavityPlus是非常先进的,一站式的药物发现工具箱,包括可药口袋预测、口袋药效团计算、口袋是否有别构效应,口袋内半胱氨酸残基是否可共价四个计算模块,基本囊括了药物发现常用的技术方式。相关教程与应用案例,可分别参考公众号文章《发现BTK藏着druggable别构位点》,《可共价半胱氨酸位点预测》。
如笔者在上一篇公众号文章所述,AlphaFold预测了靠谱的结构,找到好的新口袋,不意味着,做原始创新就容易,只是有一个好的起始点(如上图),能否将对应的Binder优化成候选药,推向临床,最终上市,是团队综合能力的考验,难度极大!征途漫漫!奋进吧!
可以预见,AlphaFold将重塑药物发现流程,涉及其中相关环节的人才迎来新的机遇,CADD、MD、药物发现、蛋白质设计等人才将受热捧!
欢迎大家到https://alphafold.ebi.ac.uk/下载自己感兴趣的靶标的预测结构,应用CavityPlus,计算看看是否有符合期待的口袋!(友情提示,预测的结构,真正靠谱与否,需要研究人员自己好好评估)。
附
CavityPlus网站
http://www.pkumdl.cn:8000/cavityplus/index.php
CavutyPlus的应用案例,请参考B站视频
https://www.bilibili.com/video/BV1tq4y1s7Wb?p=1&share_medium=iphone&share_plat=ios&share_source=WEIXIN&share_tag=s_i×tamp=1625412602&unique_k=7AhVE5
中国AI制药企业版图(第三版) 专利看点 新政影响
首个AI设计进入临床的分子长啥样?
【技术评论】
原创药物哪里来,药物发现可以从口袋入手
【靶标点评篇】
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