2023 ELCC速递 | 早期肺癌新辅助治疗，中国PD-1抑制剂闪亮登场，疗效比肩国际标准

肺癌治疗已迈入免疫时代，以免疫治疗为基础的多种组合模式如雨后春笋般层出不穷，使肺癌治疗领域飞速进展。化疗联合免疫方案的国内外研究都取得了令人振奋的结果，目前我国术前新辅助治疗也大多采用此方案。然而，进一步探索免疫联合治疗的其他组合方案能否在新辅助治疗领域实现获益也十分重要。

IMpower150研究包含化疗+抗血管生成药物+免疫治疗的方案，结果显示该方案在一线治疗晚期NSCLC中实现了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益^[1]。受此启发，研究者把目光聚焦在了四药联合方案用于新辅助治疗的疗效探索上。第一项新辅助研究（121p）中，PD-1抑制剂选用了可及性及经济性俱佳的信迪利单抗，设计了信迪利单抗+安罗替尼+白蛋白紫杉醇+铂类的方案（图1），该方案采取“做加法”策略也是考虑到患者在新辅助阶段的状态往往较好，且结合既往研究评估患者可耐受该方案。

图1.121p研究设计

吴一龙教授的CTONG1901研究^[2]及王洁教授发表在JAMA Oncology的meta分析^[3]着眼于比较PD-1/PD-L1抑制剂间的疗效和安全性。而2018年唐都医院胸外科就开始实行免疫联合化疗的新辅助模式，积累了丰富的信迪利单抗与帕博利珠单抗的使用经验。因此，第二项研究（122p）通过收集信迪利单抗与帕博利珠单抗分别联合化疗的新辅助治疗数据进行回顾性研究，初步探索了两种PD-1抑制剂的疗效差异（图2）。

图2. 122p患者流

关键数据：主要终点为病理完全缓解率（pCR），次要终点包括主要病理缓解率（MPR）和安全性。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），意向性治疗（ITT）人群中疾病进展（PD）1例，疾病稳定（SD）9例，部分缓解（PR）27例，完全缓解（CR）2例。ITT人群的pCR为56.4%，MPR为66.7%。遵循研究方案分析（PP）人群的pCR为62.9%，MPR为74.3%。在ITT和PP人群中，鳞癌的pCR和客观缓解率（ORR）远高于腺癌（86.7% vs 55.6%）。（详见图3、图4）

图3. 121p研究结果

图4. ITT人群的无事件生存的疗效评估游泳图

安全性：与治疗相关的≥3级不良事件发生率为51.3%，常见的≥3级不良事件如下：发热性中性粒细胞减少（5例）、呕吐（4例）、外周感觉神经病变（3例）。

结论：信迪利单抗联合安罗替尼和化疗的新辅助治疗方案可显著提高可切除NSCLC的pCR，是一种有效的治疗方法，但需要密切关注围手术期的不良事件。

关键数据：采用PSM分析两组患者的ORR、pCR及手术相关信息。信迪利单抗组和帕博利珠单抗组的pCR率分别为45.9%和54.5%（P=0.353）。两组之间的MPR无统计学差异（63.9% vs 65.5%，P=0.861）。在疗效方面，两组的ORR值无统计学差异（75.4% vs 80.0%，P=0.554）。

在两次PSM分析后，信迪利单抗组和帕博利珠单抗组的ORR、pCR和MPR无统计学差异（ORR：76.5% vs 73.5%，P=0.779；pCR：52.9% vs 55.9%，P=0.808；MPR：70.6% vs 67.6%，P=0.793）。在PSM分析前后，比较两组患者的生存结果。Logistic回归分析显示，≥3个周期的新辅助治疗可提高pCR。（详见图5至图8）

图5. 122p研究结果

图6. 使用初始数据（A）、第一次匹配（B）和第二次匹配（C）对pCR进行Logistic分析

图7. 使用初始数据（D）、第一次匹配（E）和第二次匹配（F）对ORR进行Logistic分析

图8. PSM后患者的特点及疗效结果

结论：在可切除NSCLC的新辅助治疗中，信迪利单抗和帕博利珠单抗联合化疗显示出相似的pCR及ORR。

121p研究的结果令人惊艳，ITT人群的ORR达到了79.5%，其中鳞癌及腺癌患者的ORR分别为86.7%（26/30）和55.5%（5/9）。最终35例患者接受手术，在PP人群中，ORR高达88.6%（31/35）。ITT人群的pCR率为56.4%（22/39），而在接受手术的人群中，pCR达62.9%（22/35），接近NADIM研究报道的pCR率（63%），证明了四药联合方案作为新辅助免疫联合治疗可以使患者获益^[4]。在安全性方面，≥3级的AE发生率为51.3%（20/39），未出现5级或新发AE。四药联合方案在疗效肯定的基础上，具备与既往类似研究同等水平的安全性。

而探讨122p研究之前，首先要了解回顾性研究的数据来自真实世界研究，两组研究人群的基线资料往往存在差异，影响后续的统计分析。而PSM作为一种减少两组患者选择偏倚的方法，通常会在回顾性研究中用于校准基线资料的不均衡^[5]。122p研究中进行了两次PSM分析，第一次是新辅助治疗周期数(≥3周期)和临床分期两个指标，第二次在首次的基础上加入了BMI指数、吸烟指数、病理类型等指标。每个患者的倾向性得分均采用Logistic回归进行评估，回归模型包括用药方案、吸烟指数、病理类型、临床分期等变量。结果可以发现信迪利单抗组和帕博利珠单抗组的pCR接近，分别为55.9%和52.9%（P=0.808）。

闫小龙 教授

空军军医大学唐都医院