【Br J Haematol】CLL二线治疗的真实世界模式和结局
随着一线治疗的进步，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的无进展生存期已经得到相当大的提高，但仍有部分患者需要二线治疗。丹麦既往指南建议IGHV-U、del(17p)/TP53畸变或3年内进展患者二线接受靶向治疗，根据现行丹麦和ESMO指南，二线治疗可能包括维奈克拉联合利妥昔单抗 (VR) 或伊布替尼或阿可替尼连续治疗。此外ESMO 指南建议长期缓解患者采用一线方案重新治疗，而丹麦指南仅建议在其他治疗禁忌的情况下重复化学免疫治疗 (CIT) 或使用idelalisib。
虽然在临床试验中靶向治疗改善了初治患者和复发/难治患者的 PFS 和OS结局，但尚缺乏关于二线治疗后真实患者预后和安全性的信息。大量老年或共病 CLL 患者通常从临床试验中排除，其结局信息也存在缺失。近日《British Journal of Haematology》的一篇研究中，作者基于丹麦国家 CLL 登记研究 (DCLLR)，在基于人群的队列中评估了接受靶向药物或 CIT 二线治疗患者的OS、无需重新治疗的生存期 (survival without requiring renewed treatmen ，TFS) 和不良事件 (AE)。
基线特征
对丹麦国家 CLL 登记的595例 CLL 治疗患者的病历进行了审查，其中286例接受二线治疗。二线治疗时的中位年龄为72岁，接受 CD20Clb/Clb（苯丁酸氮芥±CD20 抗体）的患者年龄大于其他组（表1）。所有治疗组中男性均多于女性。166例患者在二线治疗前接受了重新 FISH 和/或 TP53 畸变检测。接受靶向药物治疗组的IGHV未突变状态 (IGHV-U) 和 TP53 畸变频率较高。
二线治疗包括73例接受 FCR 或 BR 的患者 (26%)、51例接受 CD20Clb 或 Clb 的患者 (18%)、38例接受伊布替尼单药治疗的患者 (13%) 和41例接受其他靶向药物的患者 (14%)。从2014年开始二线靶向治疗的频率增加，而 CIT 的使用下降（图1A），与一线治疗相同。各线的治疗排序如图 1B 所示。
二线治疗后的TFS
从二线治疗开始中位随访2.9年，与接受 FCR/BR 治疗的患者相比，靶向治疗的患者TFS更长 (HR=0.4)，CD20Clb/Clb 的 HR 高于FCR/BR（HR=1.2；表2），但因为无统计学显著差异而结果仍不确定；靶向治疗后的3年TFS (63%) 高于FCR/BR (37%) 和CD20Clb/Clb (22%)。使用反向Kaplan–Meier方法，FCR/BR的中位随访时间为97.3个月，CD20Clb/Clb为60.6个月，靶向治疗为30.7个月。维奈克拉和伊布替尼的 TFS 似乎相似，而维奈克拉+伊布替尼的 TFS 更好。亚组分析显示，与 FCR/BR 相比，IGHV-U患者靶向治疗后的TFS改善 (HR=0.3)，而 IGHV-M 的结果无统计学显著性（HR=0.4；表3）。
FCR/BR 二线治疗后，51例患者 (70%) 接受了三线治疗，其中20例患者 (39%) 接受靶向治疗（图1B）。对于CD20Clb/Clb，32例患者 (63%) 接受了三线治疗，其中6例 (19%) 接受了靶向治疗。在接受靶向治疗作为二线治疗的79例患者中，18例患者 (23%) 接受了三线治疗；其中7例接受了靶向治疗，6例接受了化疗或化学免疫治疗，5例因 Richter 转化接受了其他治疗。
二线治疗后的OS
与接受 FCR/BR 治疗的患者相比，接受靶向药物治疗的患者有 OS 更优的趋势 (HR=0.5)，但无统计学差异（表2）。与FCR/BR(OS：70%) 和CD20Clb/Clb(OS：60%) 相比，接受靶向药物的患者的估计3年OS(79%) 更长，但 CI 重叠（图2）。使用反向Kaplan–Meier方法，FCR/BR的中位随访时间为75.8个月，CD20Clb/Clb为66.2个月，靶向治疗为30.7个月。根据亚组分析，与接受 FCR/BR 治疗的 IGHV-U 患者相比，接受靶向治疗的IGHV-U (HR=0.4) 和IGHV-M (HR=1.1) 患者中均观察到 OS 改善的趋势，但无统计学显著性。按靶向治疗类型分层显示维奈克拉和伊布替尼的 OS 相似，而维奈克拉加伊布替尼的 OS 更好。
不良事件
79%的患者报告了≥1级AE，48%的患者报告了≥3级AE（表4）。最常见的 AE 是感染和血液学毒性，这也是最常见的≥3级AE。感染导致的住院最常见的原因是下呼吸道感染，其次是无已知病灶的感染，包括发热性中性粒细胞减少。在接受 FCR/BR 的患者中75%发生AE，而53%的患者发生≥3级AE，高于 CD20Clb/Clb 治疗患者（分别为63%和31%），低于接受靶向治疗患者的所有AE (92%)，等于接受靶向治疗患者的≥3级AE(53%)。
对于6种最常见的 AE 类型，AE的发生率在治疗开始后的前4个月最高（图3）。对于感染（图3A）和一般AE（图3B），靶向治疗和 FCR/BR 组在6个月内发生事件的患者比例相似，但 CD20Clb/Clb 组较低；而11个月后靶向治疗组发生感染的患者比例高于 FCR/BR 组。与 FCR/BR 和 CD20Clb/Clb 相比，胃肠道AE（图3C）和肌肉骨骼AE（图3D）在靶向治疗患者中更常见。在治疗开始的12个月内，靶向患者中7%、CD20Clb/Clb 治疗患者中4%和FCR/BR 治疗患者中3%发生心脏AE（图3E）。与FCR/BR相比，接受靶向治疗和 CD20Clb/Clb 的患者发生血液学 AE 的比例较小（图3F）。
这项基于人群的现实世界研究的结果表明，在二线治疗中，与 CIT 相比，接受靶向治疗的患者的 TFS 和 OS 更长。与接受不同类型 CIT 治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者发生的 AE 更多，但靶向治疗和 FCR/BR的≥3级AE数量相似。本研究结果支持继续使用靶向治疗作为 CLL 的二线治疗，也可用于常规治疗中的虚弱和共病患者，同时强调由于靶向治疗的 AE 持续风险，需要考虑时间限制性的治疗选择。
参考文献
Noomi Vainer,et al. Real-world outcomes upon second-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukaemia.Br J Haematol . 2023 Mar 10. doi: 10.1111/bjh.18715.