哪些肠癌患者能从免疫治疗中获益？关键看它

免疫治疗就像给结直肠癌患者实施了一场人工“局部降雨”，“被选中”的患友欣喜若狂，预后得以有效提升，但部分患友却运气不佳，未能得到甘霖的浇灌，这就不由得叫人好奇起来——在这场“局部降雨”中，是如何决定播撒范围的呢？

这就不得不看一下患者的微卫星不稳定性（MSI）情况了！因为MSI情况决定着结直肠癌患者是否为免疫治疗主要获益人群！还是一脸懵？别着急！跟着科普君继续看下去吧！

MSI是机体错配修复基因功能缺陷（dMMR）所导致的一种较为特殊的分子特征，根据微卫星的不同状况可将患者分为三种类型：

其中MSI-H的患者由于肿瘤免疫原性高、肿瘤微环境淋巴结浸润性强、预后好以及对常规放化疗不敏感，是免疫治疗的主要获益人群^[1-2]。

基于此，MSI状态和MMR蛋白的表达也成为了预测结直肠癌免疫治疗疗效的最重要分子标志物，MSI检测结果的判定也就成为了决定“入场券”发放与否的关键因素。

2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识推荐对结直肠癌患者的5个微卫星位点进行聚合酶链反应＋毛细管电泳检测（金标准），若检测出有≥2个位点不稳定就被诊断为MSI-H，1个位点不稳定便是MSI-L，若无位点不稳定就是MSS^[2-3]。

不过，为了提高诊断的准确率，指南亦推荐患者同时接受MMR蛋白免疫组化（IHC）检测，若4个常见MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）中有1种及以上表达缺失（即有蛋白名称后标注(-)），便判定为dMMR/MSI-H，反之则为错配修复基因完整（pMMR/MSI-L/MSS）^[2-3]。

例如结果显示MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)、MSH6(-)，则为dMMR/MSI-H。

林奇综合征即遗传性非息肉性结直肠癌，约占结直肠癌患者的2%~5%，患者常表现为MMR功能缺陷和/或MSI-H表型，若能早期接受MSI检测，早期诊断有助于患者早期接受免疫治疗，提高预后。

研究表明，MSI-H型结直肠癌患者较MSS型患者的预后更好，尤其是疾病分期为II期的MSI-H型结直肠癌患者总生存期与无病生存期更高，并且更不容易出现复发/转移。

大量临床研究显示，MSI-H型结直肠癌患者对程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）免疫抑制剂治疗疗效显著，并且患者越早接受免疫治疗的疗效越好。^[2-3]

到此，我们知道了MSI状态和MMR蛋白的表达是预测结直肠癌免疫治疗疗效最重要的分子标志物，那么目前结直肠癌患者都有哪些免疫治疗可选呢？接着看下去吧！

01

MSI-H/dMMR型结直肠癌

帕博利珠单抗是一款PD-1单克隆抗体，可阻断T细胞表面PD-1与其配体结合，增强抗肿瘤免疫应答，发挥抗肿瘤作用。在一项国际多中心III期临床研究中，帕博利珠单抗一线治疗初治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中位无进展生存期（mPFS）超化疗1倍以上（16.5个月）。

基于此，2021年中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药用于KRAS、NRAS和BRAF野生型、不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗，同时其亦被2022CSCO结直肠癌诊疗指南I级推荐为MSI-H/dMMR型结肠癌患者姑息治疗的一线方案，但目前还未被纳入医保。^[4-7]

另外，需要注意的是，患者在帕博利珠单抗单药一线治疗过程中，可能会出现免疫相关不良反应，如免疫相关性肺炎、肝炎、结肠炎等，但大多可逆。^[8]

纳武利尤单抗是一款抗PD-1的单克隆抗体，与帕博利珠单抗属于同类药物，在一项II期临床研究中，纳武利尤单抗二线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）为31.1%，10.8%的患者临床缓解持续时间（DOR）长达1年以上，基于此，2017年美国FDA批准其作为难治性MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的二线治疗方式，目前尚未被纳入医保目录^[9]。

研究表明，接受纳武利尤单抗单药治疗的结直肠癌患者可能会出现上呼吸道感染、疲乏、关节痛、皮疹、中性粒细胞减少、甲亢/甲减等不良反应^[10]。

替雷利珠单抗是一款国产抗PD-1单克隆抗体。一项II期临床研究中，46例经治、局部进展的不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受替雷利珠单抗治疗后，ORR达到了39.1%，疾病控制率（DCR）达71.7%，耐受性良好，最常见的3级及以上不良反应是贫血，安全性可管理。

基于此，2022年3月中国国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于既往接受过≥2线系统治疗的不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤患者，同时此适应症已被纳入我国医保（乙类），患者可享受部分报销^[11]。

与前两种PD-1单克隆抗体一样，派姆单抗亦属于同类药物，在一项II期临床研究中，接受派姆单抗治疗的124例前期治疗失败的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者ORR为33%，疗效可观，但存在疲乏、瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹等不良发应，目前还未被获批治疗结直肠癌，亦未被纳入国家医保目录^[9,12]。

02

MSI-L/MSS型结直肠癌

MSI-L/MSS型转移性结直肠癌是典型的“冷肿瘤”，大部分患者不能从抗PD-1单抗免疫治疗中获益，因此多采用免疫联合治疗^[13]。

①联合抗血管生成靶向药物

Ib期临床研究中，纳武利尤单抗+瑞戈非尼（抗血管生成靶向药物）治疗25例难治性MSS型转移性结直肠癌患者的ORR高达36%，临床效果良好。

②联合BRAF抑制剂

I/II期临床研究中，23例接受恩科拉非尼（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（表皮生长因子受体拮抗剂）+纳武利尤单抗治疗的21例MSS型、BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者ORR达45%，中位总生存期（mOS）达11.4个月，疗效较好。

II期临床研究中，接受度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）+曲美木单抗（抗CRLA-4单抗）治疗的MSS/pMMR型晚期难治性结直肠癌患者的mOS为6.6个月，较对照组延长了2.5个月。

研究表明，奥沙利铂+氟尿嘧啶联合纳武利尤单抗一线治疗MSS型转移性结直肠癌患者ORR达48%，高于化疗组（23%），mPFS为6.6个月，高于化疗组（5.6个月）；

另有II期临床研究表明，40例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合放疗治疗的MMS型转移性结直肠癌患者的mOS达7.1个月，疗效较好。^[13]

总之，微卫星不稳定性的判定对结直肠癌患者的免疫治疗方案的选择及疗效的预测十分关键，为MSI-H/dMMR型与MSI-L/MSS型结直肠癌患者的精准免疫治疗照亮了前路，期待未来能有更多更好的免疫疗法供结直肠癌患者选择。

参考资料：

[1]裴俊鹏,武爱文.热点聚焦——结直肠癌新辅助免疫治疗[J].中华胃肠外科杂志,2023,26(1):58-67.

[2]蒋松松,陈刚.微卫星不稳定性检测在结直肠外科的应用及其临床意义[J].中国肿瘤外科杂志,2022,14(5):498-503.

[3]中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会，中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会遗传专委会. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识. 中华肿瘤杂志，2019，41(10):734-741.

[4]于旭红,刘晓隗,张令晖,董兵.帕博利珠单抗致降钙素原升高的用药分析[J].中国临床药理学杂志,2022,38(15):1821-1823.

[5]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210610152953102.html

[6]Diaz Jr L A, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): Final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(5): 659-670.

[7]2022CSCO结直肠癌诊疗指南.

[8]帕博利珠单抗说明书.

[9]吕靖芳, 黄海洋, 刘恩瑞, 等. PD-1抗体/PD-L1抗体在结直肠癌治疗中的应用现状及展望[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(1): 70-74.

[10]纳武利尤单抗说明书.

[11]2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2022）

[12]派姆单抗说明书.

[13]林珮,林蓁子,曾谛,罗明阳,申鹏.结直肠癌免疫治疗的研究现状[J].结直肠肛门外科,2022,28(4):317-323.