一、纳入研究的基本特征
本研究最终纳入100篇文献（图1）。其中，英文文献78篇，中文文献22篇；97篇报告了尿路感染数据，28篇报告了生殖器感染数据；92篇研究为双臂研究，8篇为三臂研究。在纳入的研究中，涉及的SGLT2i类药物以达格列净（43篇）、恩格列净（16篇）和卡格列净（12篇）较为多见。SGLT2i类药物治疗组总样本量为46 697例，对照组（其他降糖药和安慰剂治疗组）总样本量为33 284例。纳入研究的试验周期最短为12周，最长为8年，中位试验周期为24（12，52）周，患者平均年龄为（57.42±6.49）岁，平均基线糖化血红蛋白为（8.17±0.59）%，平均T2DM病程为（8.71±4.74）年。
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图1 文献筛选流程图
二、文献质量评价
根据Cochrane偏倚风险评估工具，纳入的100篇文献中，95篇（95%）描述了随机序列的产生方法，34篇（34%）明确报告了分配隐匿，66篇（66%）对研究对象实施了盲法，66篇（66%）对结局评估采用盲法，95篇（95%）报告无随访偏倚，68篇（68%）接受了企业赞助，所有研究均无明显的报告偏倚，结果数据完整（图2）。
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图2 纳入研究偏倚风险评估统计图
三、网状证据结构及模型选择
在所有纳入研究所构成的网状证据体中，共涉及8种对照干预措施，包括胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）、二甲双胍、胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor，αGI）和安慰剂。其中，与SGLT2i类药物直接比较研究数最多的和总样本量最大的对照组均为安慰剂。不同SGLT2i类药物细分后，纳入文献中实际包含的SGLT2i类药物包括卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、贝格列净、恒格列净、依格列净、鲁格列净、荣格列净、索格列净和托格列净，其中累计样本量最大的药物为达格列净（图3）。在尿路感染和生殖器感染的共6个网状结构中均未发现显著的不一致性和异质性，故均选择固定效应模型下的一致性模型进行网状Meta分析。
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图3 网状Meta分析中各干预措施的网络关系图。A，B：分别以尿路感染和生殖器感染为结局绘制的SGLT2i类药物与其他降糖药、安慰剂相比较的证据结构图；C，D：分别以尿路感染和生殖器感染为结局绘制的SGLT2i类药物与各类降糖药详细比较的网状结构图；E，F：分别以尿路感染和生殖器感染为结局绘制的不同SGLT2i类药物细分后与对照组进行的详细比较所构成的网状结构图
四、SGLT2i引起T2DM患者尿路感染的风险
SGLT2i与其他具体各类降糖药及安慰剂相比，尿路感染风险差异均无统计学意义（图4黄色区域）。在对不同的SGLT2i类药物引起尿路感染的风险进行比较后发现，卡格列净引起尿路感染的风险较达格列净（OR=0.67，95%CI 0.45~0.99）、贝格列净（OR=0.43，95%CI 0.19~0.98）和荣格列净（OR=0.27，95%CI 0.08~0.97）均更低；与安慰剂相比，埃格列净增加尿路感染的风险（OR=1.21，95%CI 1.04~1.40）；与恒格列净、胰岛素相比，贝格列净会增加尿路感染的风险，其OR值（95%CI）分别为4.15（1.08~15.95）和12.16（1.27~116.55）。此外，与荣格列净相比，恒格列净降低尿路感染风险（OR=0.15，95%CI 0.03~0.80）；与胰岛素和磺脲类相比，荣格列净可能增加尿路感染的风险，其OR值（95%CI）分别为19.32（1.65~226.07）和5.82（1.11~30.57）（图5黄色区域）。
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图4 SGLT2i及其他降糖药引起尿路感染和生殖器感染的网状Meta分析阶梯图
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图5 不同SGLT2i类药物及其他降糖药引起尿路感染和生殖器感染的网状Meta分析阶梯图
尿路感染风险排序结果显示，SGLT2i类药物排在首位（表1），细分不同药物后荣格列净排在风险最高的第1位，贝格列净、达格列净和埃格列净分别排在第2、3、4位（表2）。
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五、SGLT2i引起T2DM患者生殖器感染的风险
与其他降糖药相比，SGLT2i类药物增加了患者生殖器感染的风险（OR=4.18，95%CI 2.33~7.53）。
SGLT2i与其他各类降糖药比较的网状Meta分析结果显示，与DPP-4i相比，SGLT2i类药物增加了患者生殖器感染的风险（OR=3.26，95%CI 1.18~9.06）（图4绿色区域），在风险排序中SGLT2i仍排在第1位（表1）。细分不同SGLT2i药物后，发现其中卡格列净与DPP-4i类相比，引起患者生殖器感染的风险差异有统计学意义（OR=3.80，95%CI 1.08~13.39），除卡格列净外的SGLT2i类药物与其他降糖药或安慰剂相比，OR值的95%CI均包含1，即其引起T2DM患者生殖器感染的风险差异均无统计学意义（图5绿色区域）。
六、异质性与一致性检验
在进行上述所有网状Meta分析时，不一致性检验均未发现显著的不一致性，节点拆分法将直接比较和间接比较的结果进行比较，均P>0.05，即无显著不一致性，闭合环的一致性也均较好。绘制预测区间图显示研究间异质性较小（图6）。
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图6 尿路感染与生殖器感染的预测区间图
七、发表偏倚
尿路感染与生殖器感染2个结局的所有纳入文献所绘制出的校正比较漏斗图如图7所示，两个图中的散点分布均呈倒三角状，且呈基本对称，提示存在发表偏倚的风险较低。
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图7 尿路感染（A）与生殖器感染（B）的校正比较漏斗图
八、GRADE分级
对尿路感染这一结局的证据体进行GRADE评级结果显示，在研究间偏倚、报告偏倚、间接性、异质性以及不一致性等方面，绝大部分比较对均显示为低风险，在不精确性方面则可能存在较大风险，整体判定为高质量。生殖器感染的证据也同样显示在不精确性方面存在风险，其他条目中，绝大部分比较对也均显示低风险，整体判定为高质量证据。
在药物疗效和安全性评价领域中，系统综述与Meta分析能整合现有的原始研究数据，所获得的循证医学证据能为指导临床实践和指南修订等提供高质量的理论依据。网状Meta分析是在传统Meta分析和间接比较的基础上拓展而来，其最大的优势在于能实现多种干预措施的相互比较，不仅能得到网状证据体中任意两两比较的结果及排序，还能通过间接比较，得到在原始研究中没有进行过直接比较的比较对的比较结果。在实际临床实践中，针对一种疾病或临床问题可能有多种对应的干预措施，网状Meta分析则可以很好地实现全面比较，获得高质量的综合证据。在本研究中，SGLT2i类药物与某些对照组直接比较的RCT较少，通过网状Meta分析能够合并直接比较结果与间接比较结果，能够获得高质量的全面比较证据。
SGLT2i类药物在降低血糖、减轻体重、以及降血压等方面具有良好的疗效，并且具有心血管和肾脏保护作用［2，10, 11］。在2020年11月中华医学会糖尿病学分会发布的新版中国2型糖尿病防治指南中，推荐二甲双胍联合SGLT2i用于糖尿病合并心肾疾病患者［12］，在实际临床应用中SGLT2i联用一线降糖药二甲双胍也广泛用于血糖控制不佳的患者。对SGLT2i类药物所引起的不良反应的研究主要关注的结局包括低血糖、肝肾功能障碍，以及骨关节相关不良反应等［2，10, 11］。此外，尿路感染和生殖器感染也是该类药物在临床使用过程中备受关注的不良反应之一。T2DM患者本身就可能因为尿液中葡萄糖含量增高而增加尿路和生殖器感染的风险［13, 14］。SGLT2i类药物抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，降低血糖的同时升高尿糖浓度，因而可能导致患者尿路和生殖器感染的风险进一步升高［4，15］，因此其与尿路感染和生殖器感染风险的关联受到关注。
2019年国内发表的一篇关于SGLT2i类药物治疗T2DM不良反应的Meta分析显示，恩格列净组生殖器感染的发生人数明显多于对照组，而尿路感染发生人数与对照组相当，差异无统计学意义［16］。国外既往研究结果也表明，SGLT2i类药物增加了T2DM患者生殖器感染的发生风险［3, 4，17, 18］，同时药品上市后真实世界监测中也得到了类似的研究结果［19］。本研究结果显示，SGLT2i类药物与其他降糖药相比，增加T2DM患者生殖器感染的风险，在与特定的非SGLT2i类降糖药相比的网状Meta分析中，SGLT2i类药物，尤其是卡格列净，与DPP-4i相比增加生殖器感染的风险。本研究结果与国内外既往研究所得出的结论一致，并且得出了更加详细的比较结果。在实际临床实践中，当血糖控制不佳的患者选择联用药物时，可根据该结果对不同药物的获益和风险进行权衡。
现有研究有关SGLT2i类对尿路感染风险作用的结论不尽相同，SGLT2i类药物在上市前开展的RCT中就引起了研究者对其升高尿路感染风险的怀疑，但在3个大型的探究SGLT2i类药物心血管效应的RCT中均未发现其增加尿路感染的风险［20, 21, 22］。近年来发表的关于SGLT2i类药物的系统综述与Meta分析中的结果也不完全一致［3, 4］。在本研究中，SGLT2i类药物引起尿路感染的风险与对照组差异无统计学意义，这与先前研究结论一致，但在比较不同SGLT2i药物后发现，目前使用率最高的3种SGLT2i类药物：达格列净、恩格列净和卡格列净中，达格列净比卡格列净的尿路感染风险更高，另外埃格列净、贝格列净和荣格列净这3个药物的用药者发生尿路感染的风险也会增加。上述SGLT2i类药物引起患者尿路感染风险较高的原因可能与这几种药物在分子结构以及对SGLT2受体选择性方面存在一定的差异有关。这一结论提示患者在选择SGLT2i类药物时，可优先选择卡格列净或恩格列净，以尽可能降低发生尿路感染的风险。
本研究最大的优势在于全面比较了达格列净、卡格列净、恩格列净等共11种不同的SGLT2i类药物引起患者尿路和生殖器感染的风险，能够更加精确地评价每种药物的安全性，有利于指导临床医师对T2DM患者的药物选择。另外，本研究纳入了目前已开展并报告结果的SGLT2i类药物的符合条件的全部相关RCT研究，并且使用了网状Meta分析方法将SGLT2i类药物与其他降糖药、安慰剂进行了比较，通过直接比较与间接比较相结合的方法，有效解决了某些干预措施之间直接比较的原始研究较少的问题，同时弥补了传统Meta分析的缺陷，能得出网状证据体中任意两两比较的结果。
本研究也存在一些不足之处。首先，对SGLT2i类药物与尿路感染和生殖器感染的风险关联评价中未考虑药物剂量和用药疗程的影响，主要原因是原始文献报道的剂量组合较少，构建剂量反应关系存在较大困难，并且本研究未对尿路感染和生殖器感染的具体感染类型进行区分，是因为纳入的文献中对感染类型进行详细报道的文献极少，进行数据整理时发现区分后的数据量不足以构成完整的网状证据结构，这一问题有待未来开展更多更详细的临床试验来弥补数据空白。其次，对不同的SGLT2i类药物和对照组进行详细的网状Meta分析时，因不同SGLT2i类药物之间，以及SGLT2i类药物与个别对照组之间头对头比较的原始研究数有限，所得结果中有个别OR值的95%CI较宽，精确性较差。未来如果开展并纳入更多的来自临床试验的数据，有望得到更加精确的结果。
综上，SGLT2i类药物与其他降糖药，尤其是DPP-4i类相比，增加T2DM患者发生生殖器感染的风险，其中达格列净、埃格列净、贝格列净和荣格列净有可能升高尿路感染的风险，该结论尚有待于今后开展的大型前瞻性研究或药物上市后安全性评价进一步验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
来源：中华糖尿病杂志微信公众号
